153982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilalkánszármazékok előállítására
153982 6 Az ilyen készítmények előállítására használt hígítószerek olyan folyékony vagy szilárd anyagok lehetnek, amelyek összeférnek a hatékony alkotórésszel, továbbá az esetleg alkalmazott színezékkel és ízesítőszerrel. Azt találtuk, hogy a hatékony alkotórészt sóként és hígítószerként kukoricakeményítőt tartalmazó tabletta különösen értékes és alkalmas készítmény. Az ilyen tabletták gyorsan szétesnek a gyomorban, és általában nem izgatják a gyomorfalat. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó pezsgést okozó szereket foglalnak magukba. Ilyen szerek lehetnek például a nátriumhidrogénkarbonát egy szabad savval vagy savanyú sóval, például borkősavval vagy a savanyú nátriumtartaráttal együtt. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból készült folyékony készítmények orális használatra oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Az oldat alakú készítmények a fenti általános képletű oldható vegyület vizes oldatai lehetnek, például szacharózzal készült szirup alakjában. A szuszpenzió alakú készítmények oldhatatlan hatóanyagot tartalmazhatnak vízzel együtt, továbbá szuszpendálószert, ízesítőszereket, és színezékeket. A találmány szerint előállított hatóanyagokból készült, helyi alkalmazásra szolgáló készítmények kenőcsök, krémek vagy oldatok lehetnek. Az alkalmas kenőcsök és krémek lehetnek vízzel elegyedők és vízzel nem elegyedők, például emulgált viaszokból és olajokból, továbbá vízzel elegyedő polietilénglikolokból készült emulzió. Az oldatok a fenti általános képletű hatóanyagokat alkalmas folyékony oldószerben tartalmazhatják, ez előnyösen lehet egy 1—4 szénatomos alifás alkohol, adott esetben kevés vízzel. A találmány szerinti eljárással készült hatóanyagokból előállított készítmények más gyógyászatilag (hatásos vegyületeket is tartalmazhatnak. Az alábbi példák szemléltetik a találmányt, anélkül, hogy korlátoznák. 1. példa: 14,5 g alumíniumkloridot 60 ml nitrobenzolban 10 C°-on 9 ml acetilkloriddal és 17,69 g 4-klórdifenillel kevertünk. 5 órai keverés után az oldatot jeges sósavval elbontottuk. A nitrobenzolt gőzdesztillációval eltávolítottuk, a kristályos maradványt elválasztottuk, mostuk, és etanolból átkristályosítottuk. 4-acetil-4'-klórbifenilt kaptunk. Olvadáspontja 96—103 C°. Ebből a ketonból 17,87 g-ot, 4 g ként és 23 ml morfolint 7 óra hosszat vissza folyató hűtő alatt forraltunk, 25 ml etanollal hígítottuk, az elvált tiomorfolidot összegyűjtöttük, és 50 ml etanollal mostuk. A terméket 140 ml 70%-os etanollal és 50%-os nátronlúggal 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáltuk. Az alkoholt ledesztilláltuk, a maradványt forró vízzel hígítottuk, aktív szénnel kezeltük, leszűrtük, és híg sósavval megsavanyítottuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük mostuk, és etilacetátlból áifekostályosítottuk. ^-klfár-^bifenililecetsavat kaptunk lSö—il<61 C° olvadáspomttaL (TaJiáttt: C 68,15; ,H 3,95. C^HHCLC^: 5 C, 68,1; H 4,50/0), 180 g 4'-klór-4-bifemlilecetsavat éjjelen át 500 ml etanollal és 50 ml tömény kénsawal visszafolyató hűtő alatt forraltunk. Az alkoholt ledesztilláltuk, és a maradványt vízzel 10 hígítottuk. A különvált észtert összegyűjtöttük, és könnyű benzinből (forráspontja 40—60 C°) átkristályosítottuk. Etil^4'-klór-4-bifenililacetátot kaptunk 65 C° olvadásponttal. (Talált: C 69,8; H 5,7; Cl 112,9. QeHiáCK^: C 60,9; H 5,5; lg Cl 12,9%). Nátriumból előállított 12,9 g nátriumetoxidot 325 ml etanolban 100 C°-on keverés közben hozzáadtunk 123 g etil-4'-klór-4-bifenililacetát oldatához 710 ml dietilkarbonátban. A keveré-20 ket addig desztilláltuk, míg a desztilláló fejben a hőmérséklet 124 C°-ra emelkedett, majd a maradványt éjjelen át 0 C°-ra hűtöttük. A terméket 250 ml víz és 62 ml jégecet elegyével kezeltük, éterrel extraháltuk, az éteres 25 extraktot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mostuk, és megszárítottuk. Az étert elpárologtattuk, és a maradványt ledesztilláltuk. Olajos terméket kaptunk, amely szilárd széndioxid és aceton keverékével lehűtve megszidó lárdult. Könnyű benzilnből (forráspontja 40— 60 C°) átkristályosítva etil-4'-klór-4-bifenililmalonátot kaptunk 47—49 C° olvadásponttal. (Talált: C 65,5; H 5,5; Cl 10,5; C19 H 19 C10 4 : C 65,8; H 5,5; Cl 10,2%). 35 A 34,7 g etil-4'-klór^4-bifenililmalonátot keverés közben hozzáadtunk nátriumból készült 2,5 g nátriumetoxidnak 100 ml etanolos oldatához, majd 16,5 ml metiljodidot adtunk a keverékhez. A keveréket 2 óra hosszat visszafo-40 lyató hűtő alatt forraltuk, 10 ml metiljodidot adtunk hozzá, és további 1 órán át forraltuk. Az alkoholt ledesztilláltuk, és a maradványt 5 óra hosszat 200 ml 2,5 n nátronlúgnak 100 ml etanollal készült oldatával visszafolyató hűtő 45 alatt forralva hidrolizáltuk. Az alkoholt ledesztilláltuk, a vizes maradványt megsavanyítottuk, a kicsapódott maionsavat elkülönítettük, és 190 C°-on 1 óra alatt dekarboxiloztuk. A maradványt vizes etanolból kikristályosítva 2-50 -, (4'-klór-4-bifenilil)propionsavat kaptunk 175— 176 C° olvadásponttal. (Talált: C 69,5; H 5,1; Cl 13,8. C15 H 13 C10 2 : C 69,2; H 5,0; Cl 13,6%). A következő savakat hasonló módon állítottuk elő a megfelelő etil-4-bifenililmalonátból 55 és a megfelelő alkilhalogenidból: 2-(2-brórn-4--bifenilil)propionsav, olvadáspontja 133—135 C°. (Talált: C 59,1; H 4,3. C15 H 13 BrO,: C 59,0; H 4,3%. fiO 2-{2-fluor-4-biíenilil)propionsiav, olvadáspontja 110—111 C°. (Talált: C 74,2; H 5,4. Ci5 H 13 .FÖ 2 : C 73,8; H 5,3%). Hasonló módon a következő propionsav-származékok és közbülső maionátok készültek a 65 megfelelő 4-bifenililacetátból és dietilkarbonát-
