153961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzotiepin-származékok előállítására
153961 3 4 Gyógyszerészetileg alkalmas kvaterner amnróróumsőkként megemlítihetjük a szervetlen TOgy szerves észterek származókait, mint pl. a klór-, bróm- vagy jádmetilátokat, -etilátokat, 5 -allilátokat, -benzilátokat, a metil- vagy etilszulfátokat, a benzolszulfonátokat vagy e vegyületek helyettesítési termékei! Az I általános képletű vegyületek közül különösen kiemelhetjük azokat, amelyekben R meto alcsoportot jelent. Az alábbi példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását, anélkül, hogy a találmány terjedelmét korlátoznák. 15 1. példa: 12,3 g 10-(4-metil-piperazino)-lO,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepint (op. 135 C°) 120 ml fégecetben oldva 15—20 C°~on 4,8 ml hidrogénper-20 oxiddal („112 tf."> kezelünk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten, 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1200 ml desztillált vízzel- és 300 ml éterrel kezeljük. A dekantált vizes oldatot jégfürdctoen lefhűtjük, és 25 300 ml nátronlúggal (d = 1,38) meglugosítjuk. A kiváló oldatot ihároimszor összesen. ©00 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat háromszor összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumsziulfát fölött 30 megszárítjuk, és bapároljuk. A kristályos maradványt (10 g) feloldjuk 310 ml forrásban levő etilaeetátban, Az oldatot 17 óra hosszat 3 C°-on tartjuk, a kivált kristályokat elválasztjuk, kétszer összesen 10 ml jéghideg etilacetáttal mos-35 suk, ós 20 toirr nyomás alatt megszárítjuk. 4,5 g 10-(4-mel til-p | iperazino)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-5-oxidot kapunk 161 C° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 10-(4-metil-40 -piperazino)-10,ll-dihidro-dibenzo{b,f]tiepint J. O. Jilek és munkatársai szerint állítjuk elő (Monatsh. Cham.. 96 205 [1965]), azonos a fent (megadottal — egy IV általános képletű piperazdnnal — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal, és a piperazingyűrű adott esetben egy vagy több metilcsoporttal van helyettesítve — való reakciója útján. Előnyösen közömbös szerves oldószerben, pl. egy aromás szénhidrogénben az oldószer forráspontján hajtjuk végre a reakciót, és kondenzálószerként a IV általános képletű piperazin feleslegét alkalmazzuk. A VI általános képletű dibenzo[b,f]tiepin-származékok a III általános képletű dibenzo-[b,f]tiepin-származékok — ebben a képletben X jelentése azonos a fent megadottal — oxidációja útján állíthatók elő a szulfidoknak szulfoxidoktoá vagy szulfonokká való oxidációja ismert módszerei szerint. Különösen előnyös ezt az oxidációt hidrogénperoxiddal ecetsav jelenlétében vagy egy szerves, persawal, mint pl. perbenzoésawal vagy. paranitropexbenzoésawal végrehajtani. Az I általános képletű új termékek adott esetben megtisztíthatók, fizikai módszerekkel (pl. desztilláoió, kristályosítás, kromatográfia) vagy kémiai úton (pl. sók képzése, ezeknek kikristályosítása, majd alkalikus közegben való elbontása). Ezekben a műveletekben a só anionjának természete1 közömbös, az egyetlen követelmény, hogy a só jól definiált legyen, és könnyen kristályosodjék, A találmány szerinti eljárással előállított új termiékek átalakíthatók savakkal addíciós sóikká, továbbá kvaterner ammóniumsóikká. Az. addíciós sókhoz úgy juthatunk, hogy az új vegyületeket alkalmas oldószerekben a savakkal reagáltatjuk, szerves oldószerként pl. alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott szénhidrogének jöhetnek figyelembe. A keletkezett. só, esetleg az oldat koncentrálása után kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A kvaterner ammóniumsók előállíthatók az új vegyületeknek reakcióképes észterekkel való reagáltatása útján, adott esetben szerves oldószerben, közönséges hőmérsékleten vagy gyorsabban, enyhe melegítéssel. A találmány szerinti új vegyületeknek, valamint addíciós sóiknak és kvaterner ammóniumsóiknak figyelemreméltó farmakodinarnikai tulajdonságaik vannak, különösen igen hatásos antihisztaminok. Gyógyszerként az új vegyületeket felhasználhatjuk akár a bázis, akár addíciós sói vagy gyógyszerként alkalmas kvaterner ammóniumsói alakjában. Gyógyszerként alkalmas, tehát az alkalmazott adagokban nem toxikus addíciós sókként említhetjük szervetlen savak (mint pl. sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav) vagy szerves savak (mint pl, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, benzoésav, fumársav, maleinsav, teatfüllinecetsav, szalicilsav, fenolftalinsav, metilén-bisz-/'-O'Xinaftoésav) vagy e savak helyettesített származékainak sóit.. ...'•' 2. példa: A fent leírt imódon kapott 36 g nyers kristályos 10 -klór-10,11 -dihi dr o-difoenz ofb,f ] ti epün-5, 5--dioxidot (op. kb. 160 C°) 42í5 ml vízmentes toluollal és 48,8 g 1-metil-piperazinnal kezeljük. A reakiciőkeveréket visszafolyiató hűtő alatt 6. óra hosszat melegítjük. Lehűtés után hozzáadunk 400 ml desztillált vizet és 5 ml nátronlúgot (d = 1,33). A kivált oldhatatlan terméket elválasztjuk, egymás után 50 ml desztillált vízzel, kétszer összesen 200 ml toluollal és 100 ml éterrel tmossuk. A szüredéket dekiantáljuk. A szerves oldatot háromszor összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, és kétszer összesen 500 ml jéghideg 2 n metánszulfonsavoldattal extraháljuk. Az egyesített savas kivonatokat 250 ml éterrel mossuk, majd 120 ml nátronlúggal (d = 1,33) meglugosítjuk. A kapott csapadékot háromszor összesen 900 ml matilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilkioridos oldatokat háromszor 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2
