153927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-3-on származékok előállítására

s holok, mint n-ibutanol, éterek, mint dioxán vagy inert szerves bázisok, mint piridin, morfolin, kinolin stb. alkalmazható. Előnyösen járunk el oly módon, hogy a reakciót magasabb hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reak- 5 dóelegy reflux-hőmérséklete közötti hőfokon végezzük el. Adott esetben azonban szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. A legmegfelelőbb reakdóhőmérsékletnek a reaíkciáelegy forrási hő- M mérséklete bizonyult. Egy következő raakciólépés szerint a (V) képletű vegyületekben a nem nitro- vagy trifluornigtil-esoportat jelentő Hí szubsztitiuens oly módon alakítható ki, hogy a (VIII) és (Vl-b) kép- 15 létű vegyületek (ahol Y jelentése nitro-csoport) «eakciója során keletkező vegyületek 5-ös helyzetében levő nitro-esoportot lecseréljük. Így pl. a nitrocsoport aminor-esoporttá redukálható, mely önmagukban ismert módszerekkel (pél- 20 dául Sandmeyer-típusú reakciókkal) más csoportokra, például hidrogénre, halogénre, ciano-, feidroxi-csoportofcra stb. cserélhető. A fentiek értelmében tehát a szubsztituensek a (I) képletnek megfelelő heterociklikus-gyűrű 25 kialakítása előtt (azaz bármely közbenső terméken) vagy a heterociklikus vegyület kialakítása után bármely vagy akár mindkét ariigyűrűre rávihetők. A (I) képletű vegyületek vagy a (II), (IV) és (V) képletű közbenső ter- 30 mékek közül mindazok, melyek primer vagy szekunder amino-csoportot tartalmaznak, továbbá ismert módon aeilezhetők vagy aíkilezhetők. A laktJám-csoportot tartalmazó vegyületek hasonlóképpen ismert módon N-alkilezhe- 35 tők. A bázikus nitrogénnel rendelkező (I), (II), (IV) és (V) képletű vegyületek megfelelő, savakkal képezett addiciós sóikká alakíthatók. így előállíthatók a vegyületek szerves és szer- 40 vétlen savakkal, például hidrogénhalogénsavakkal, mint sósavval vagy hidrogénbromiddal, maleinsavval, citromsawal stb. képezett sói. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új. (I) általános képletű benzodiaze- 45 pin-származéfook értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban anti-konvulzív szerekként nyerhetnek felhasználást. A vegyületek anti-konvulzív szerként való alkalmazásának különös előnye, hogy a 50 fellépő mellékhatások minimálisak. A (I) képletű vegyületek különösen előnyös reprezentánsai az Rí—7-es helyzetben elhelyezkedő klór-jelentésnek megfelelő származékok. A találmányunk tárgyát képező eljárással 55 előállított vegyületek a szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal orális vagy parenterális adagolás céljainak megfelelő készítmények alakjában készíthetők ki. A készítmények kikészítése tabletta, kapszula, kúp, injekciós oldat, 60 szuszpenzió stb. formában történhet. A készítmények alkalmazása foelsődlegesen, például orálisan vagy parenterálisan történhet. Az adagolás gyakorisága a beteg szükségleteitől és adottságaitól függően változhat. $5 17 6 Az eljárás részleteit a példák illusztrálják, anélkül, hogy találmányunkat azokra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°^ban értendők és a megadott olvadáspontok korrigáltak. 1. példa: 23.1 g (0,1 mól) 2^amino-i5-klór-benzofenon, 150 ml etanol és 10,6 g (0,1 mól) nátriumkarbonátélegyét visszafolyó hűtő alkalmazása mellett keverés közben melegítjük. A reakeióelegyhez 10 perc alatt 10,1 ml i(l«,7 g 0,1 mól) etil-brómacetátot csepegtetünk, majd 30 percein át keverés mellett refluxálijuk. A forró elegyet szűrőágy segítségével szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2X100 rctl etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék 103—105 C°-on olvadó N-(2Jbenzoil-4-klór-fenil)-gliein-etil-észter. A termék etanolból átkristályosítható: o. p.: 104—106 C°. 95,4 g (0,3 mól) N-(2-4benzöil-4^klór-fenil)-glicin-etil-észter és 500 ml vízmentes piridin oldatát 23,1 g (0,330 mól) hidroxilamin hidrokloriddal 20 órán át keverés mellett refkixáljuk. Rövid Vigreux-oszlopon 3—4 óra alatt 200^250 ml piridint desztillálunk: le, majd az elegyet vákuumban kis térfogatra bepároijuk. A konoentrátumot 10—*20 térfogatrész vízibe öntjük, majd addig keverjük, míg a kivált csapadék teljesen kristályossá válik. A nyersterméket leszűrjük, vízzel mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. Sárga, 110—llö C-ron olvadó kristályok formájában 'N-<2-benaO'il-4--klór-fenil)-glicin-eti'l-észter-oxi:mot kapunk. Benzol-hexán elegyből történő átkristályosítás után krémszínű jrizmák alakjában kapj,uk a csaknem teljesen tiszta terméket. O. p.: 132— 134 C°. 83.2 g (0,25 mól) N-i(2-benzoil-4-klór-feinil)-glicin-etil-észter-oxim és 2 liter metanol oldatához 12,5 g 10%1-os palládium-szén katalizator és 100 ml 6 n sósav szuszpenzióját adjuk. Az elegy hidrogénezését szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük el. A redukció 2 mólnak megfelelő hidrogén abszorpciója után 6,5 óra elteltével befejezettnek tekinthető. A katalizátort szűrőágy segítségével kiszűrjük és metanollal mossuk. A szürletet vákuumban 30 C° alatti hőmérsékleten bepároijuk és a maradékot vízi (a jelenlevő sósavfelesleg miatt erősen savas) és éter között megosztjuk. A vizes-savas réteget lehűtjük, nátriumhidroxid oldattal meglugosítjuk és metilénkloriddal .extrabáljuk. Világossárga-barna kristályok alakjában N-[2-(«-aminonbeinzil-4-jklór-fenil]-gl! cin-etil-észtert kapunk, melynek éter-pentán elegyből való átkristályosítása után 87—$9 C°-on olvadó színtelen prizmákat nyerünk. A bázikus vizes réteget metilénkloridos extraháció után híg ecetsavval semlegesítjük (pH 6). A termék kristályos, 183—185 C°-on olvadó N-[2-(«-amino-benzil)-4-klór-fenil]-gli'CÍn. A fenti termékből 44 g-ot (0,151 mól) 880 ml xilolban, vízelválasztó alatt visszafolyató hűtő 3