153927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-3-on származékok előállítására
7 alkalmazása mellett történő forralással ciklizálunk. 2—3 óra elteltével már nem válik el több víz és az oldatot ekkor a xilolnak a szeparátorban történő eltávolításával lassan betöményítjük, míg a refluxáló oldószer térfogata 5 mintegy 440 ml-re csökken. Az oldatot forrón szűrjük, hűtéskor halvány krémszínű, 181—184 C°-on olvadó prizmák formájában 7-klór-l,2,4,5-tetranidrO"5-!femln3H-il,4^b£nzodiazepin-3-on válik ki. Az anyalúg hexánnal való hígí- 10 tásaikor második generációként vörösesbarnaszínű prizmákat nyerünk, (O. p.: 100—170 C°). melyek; tisztítása metilénkloridos oldással, semleges, Ili-aktivitású alumíniumoxid ágyon történő szűréssel, az eluátum betöményítésével és 15 hexános kicsapással történik. A kapott krémszínű prizmák olvadáspontja 179—182 C°. 2. példa: 20 3,19 g (10 millimól) N-[2-(a-amino-benzil)-4--klór-fenill-gliein-etil-észter és 60 ml vízmentes piridin oldatát 1,16 g piridin hidrokloriddal (10 millimól) és 1,36 g finoman porított „Drierite"- 25 -el (10 millimól) kezeljük. Az elegyet 18 órán át keverés mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben a levegő nedvességétől védjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilénklorid és híg só- 30 sav (pH kb. 4) között megosztjuk. A „Drierit"~et leszűrjük és a metilénkloiridos réteget vízzel, nátriumhidroigénkarbonáít oldattal, majd ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és rövid, 50 g semleges III. aktivitású alu- 35 mínhimoxidot tartalmazó oszlopon szűrjük. Az eluátum bepárlásakor gyengén barnaszínű olajat kapunk. A termék metüénklorid-hexán elegyből való átkristályosításakor színtelen, 185—187 C°-on olvadó prizmák formájában 40 7JHór-d,2,4,5-tetahidro-5~fenil-3H-l,4-benzodiazepin-3-ont nyerünk. 3. példa: 45 54,7 g (0,171 mól) N-[2-(a-amino-benzil)-4-klór-fenil]-glicin-etil-észtert 400 ml etanol és 200 ml (0,200 mól) n nátriumhidroxid oldat elegyéVel 3 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mel- 50 lett történő forralással hidrolizálunk. Az etanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és szűrjük. A szürletet lehűtjük, híg ecetsavval megsavanyítjuk (pH = = 5—6), majd erős behűtés után színtelen, 55 185—187 C°-on olvadó kristályok alakjában N-[2-(a-ammo4>enzil)~4-klór-fenu]-glicint kapunk. A termék: analízis-mintáját metilénklorid-metanol-etanol-hexán elegyből és vízből átkristályosítva 178—180 C°-on olvadó színtelen prizma- 60 Kát kapunk. A termék az 1. példában ismertetett módon a megfelelő benziodiazepin-származékká alakítható. 65 8 4, példa: 3,3S g (10 millimól) N-(2-ibenzoil-4-klórfeniI)-glicin-etilészter-oxim, 35 ml etanol és 80 ml 28%-os vizes ammónia elegyéhez 0,7 g ammóniumkloridot adunk, majd keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 1,5—2 óra alatt részietekben 5 g cinkport adunk hozzá. A keverést és a visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralást további 4 órán keresztül folytatjuk, majd az elegyet szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és vízbe öntjük. Metilénkloridos ext~ rakcióval sárga, hab-szerű nyersterméket kapunk. A nyersterméket 3 órán keresztül 6 ml n nátriumhidroxid és 12 ml etanol elegyével refluxáljuk, miáltal azt az N42-(a -amino-benzi])-4-Jklór-feml]-glicin aminosavvá hidrolizáljuk. Az elegyet hűtjük, vízzel hígítjuk és 3 n ecetsavval (pH = 5—6) savanyítjuk. A termék nyers Nn[,2lH(<1 *-ainino-benzil)-4-(klór-íenil]-glicin, mely metanol-metilénklorid4iexán-elegyből való átkristályosítás után krémszínű, 176—179 C°-on olvadó prizmákat képez. A termék az 1. példában ismertetett módszerrel a megfelelő benzodiazepin-származékká alakítható. 5. példa: Az alábbi példa azt mutatja be, hogy a glicinészter rész hidrolízisét az eljárás korábbi fázisában is elvégezhetjük. A) 25 g N-{2-bemoü^44dór-fenil)-glicin-etilészter, 200 ml dioxán, 60 ml tömény sósav és 60 ml víz elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Hűtéskor kristályos termék válik ki, melynek aoetonitrilből történő átkristályosításakor sárga, 188—189 C°-on olvadó kristályok alakjában N-(2-benzoü-4-klór-^enil)-glJcint kapunk. B) 100 g (0,314 mól) N-! (2-benzoil-4-klór-feinil)-glicin-etil-észtert 100 g (2,5 mól) nátriumhidroxid, 1,5 liter víz és 50 ml etanol elegyében készült oldatához adunk: és az elegyet keverés mellett 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 6 n sósavval megsavanyítjuk, a kicsapódott terméket szűrjük, vízzel mossuk és acetonitrilből átkristályosítjük. Sárga kristályok alakjában N-(2-benzoil)-4-kró]r-fenil)-glicint kapunk. op.: 179—182 C°. C) 3,327 g (10 milimól) N-(2-íbenzoil-4-klór-fenil)-gli'Cm-etil-észter-oxim 200 ml átanöl és 50 ml víz elegyében képezett oldattal vízfürdőn 55—60 C°Hra melegítjük és 0,1 n nátriumhidroxid oldattal, fenolftalein indikátor jelenlétében titráljuk oly módon, hogy az oldat vöröses színe az egyes lúgadagoáások között feltűnjön. A számított mennyiségű nátriumhidroxid oldat (100 ml 0,1 n oldat) felvétele 5—6 óra alatt játszódik le 4
