153923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkenilfenoxi-izopropilaminok előállítására

* krónikus toxicitása igen csekély. Embereken végzett kísérletekből kitűnt, hogy a gyttmorbólcsatornáhan jól felszívódnak, és hatásuk hoszszanitairtó. A vegyületek ennélfogva klinikailag szív- és érbetegségek kezelésére olyan körülmiények között használhatók, hogy a szív meg van védve túlzott szimpatikus ingerléstől, például szellemi erőfeszítés vagy izoimimunka közben, azaz olyan körülmények között, amikor az epinefrin és norepinefrin szimpatomstikus aminők szintje a vérben emelkedik. A klinikai gyakorlatiban a találmány szerint előállított vegyületeket gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzák rendszerint orálisan, rektálisan vagy injekcióként; ezek a hatóanyagot szabad bázis vagy gyógyászatilag eltűrhető, nem mérgező savaddiciós só, például hidroklorid, laktat, acetát, szulfamát stb. alakjában gyógyászatilag eltűrhető hordozóval egyesítve tartalmazzák. A továbbiakban a találmány szerinti vegyületeken, akár áltálában, akár egyenként, mind a szabad atnáhbázist, mind a szabad bázis sarVá'ddíciós. sóit értjük, hacsak az összefüggésekből, például a példákban, nem tűnik ki más. A hordozó szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer vagy megemészthető tok lehet. Ezek a gyógyszerkészítmények a találmány további kiviteli alakjai. Á hatóanyag a készítménynek rendszerint 0,1—95%-a, injekciók esetében előnyösen 0,5—20%-a, orális alkalmazásra szánt készítményeiknek 2—50%r

a. A találmány értelmiében előállított vegyületeket tartalmazó, orális alkalmazásra szánt adagolt 'készítmények előállítására a kiválasztott vegyületet szilárd poralaku hordozóval, ul. tejcukorral, szacharózzal, szotrfeittal, mannittöl, keményítővel (burgonya-, kukoricakeményítő, amilopetkiri), lámináriaporral, ciiruszpulpocral, eellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, és egy csúszíbaitószerrel, pL >magnéziuinsztearáttal, kaiciumsztearáttal, polietilénglakol-viaszokkal és hasonlókkal keverjük, majd tablettákká sajtoljuk. Bevont tabletták készítésére a fent felírt módon előállított magokat árabmézigát, zselatint, talkumot, titándioocidot stb. tartalmazó tömény cukoiroldattal vonjuk 'be. Ehelyett a tabletták könnyen illó szerves oldószerben vagy öldószsrelegyben oldott lakkal is bevonhatók. A bevonóanyaghoz színezékek adhatók, hogy könnyen meg lehessen különböztetni a különféle hatóanyagokat vagy a hatóanyagok különböző mennyiségét tartalmazó tablettákat egymástól. Lágy ziseiatintokok, mint zselatinból és pi. glicerinből álló kerek zárt tokok vagy hasonló zárt tokok előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük. Kemény zselatintokok a hatóanyag szemcséit szilárd poralakú hordozóval kombinálva tartalmazhatják. Szilárd hordozóként pL tejcukor, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő (burgonyakeményítő, kukoricakeményítő, amilopektin), cellulózszármazékok vagy zselatin jöhetnek tekintetbe. Baktális alkalmazásra szánt egységadagok végbélkúpok alakjában készíthetők el, ezek a -3923 4 hatóanyagot közömbös zsiradékkal keverve tartaMlazzáfc, vagy zselaitinkúpoik alakjában, ezek a hatóanyagot növényi, vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák. 5 Orális alkalmazásra szánt folyékony készítmények szirup vagy szuszpenzió alakban készíthetők kb. 0,2—20 súly% hatóanyaggal (a többi cukor és etanol, víz, glicerin és propiléngliteol elegye). Adott esetben az ilyen folyé-10 kony készítmények színező- és ízesítőanyagokat, szacharint és karböximetílcellulázt tartalmaznak hígítósziarben. Injekciók alakjában való parenterális alkalmazásra szánt vizes oldatokban a hatóanyag 15 vízben oldható farmaikológiailag elviselhető sója alakjában kb. 0,5—10 súly% koncentrációban lehet. Ezek az oldatok stabiMzálászereket és/vagy egy puffert tartalmazhatnak, és különböző egységadagokait tartalmazó ampullákban 20 hozhatók forgalomba. Az alábbi példák szemléltetik és magyarázzák a tialálmány szerinti eljárást. Az 1—4. példa tárgya a találmány szerinti vegyületek kiindulási .anyagéul szolgáló o-alkenilfenoxi-2,3-25 -epoxipropánok előállítása. 1. példa: l-(o-Allilfenoxi)-2,3-epoxipropán S0 727 g o-allilfenolt és 350 g epiklórhidrint egy 5 literes lombikban feloldunk 428 g káliumhidroxidnak 3500 ml vízzel készült oldatában. Az oldatot éjjelen át keverjük, majd a kelet-35 kezett terméket éterre! extraháljuk, a kivonatot vízmentes káliumkarbonát fölöt megszárítjuk, és bepároljuk. A sárga olajos maradványt kb. 106—109 C°-on 0*6—0,8 torr nyomás alatt ledesztillálva 698,5 g l-(o-allilfenoxi)~2,3-epoxi-40 propánt kapunk. 2. példa: l-(o-Propenillfenoxi)-2,3-epo'XÍpropán 45 22 g OKpropenilfenolt és 16,7 g epiklórhidrint hozzáadunk 13 g káliumhidroxidnak 125 ml vízzel készült oldatához. Az oldatot éjjelen át állni hagyjuk, majd a keletkezett terméket 50 éterrel extraiháljuk, a kivonatot vízmentes magnéziuimszulfát fölött megszárítjuk, és bepároljük. A maradványt 94—100 C°-on 0,4 torr nyomás alatt ledesztillálva 17,2 g l-(o-propenilfenoxi) -2,3-epoxipropánt kapunk. 55 3. példa: l-(o-2-Klórallilfenoxi)-2,3-epoxipropán 60 12,8 g o-(2-klórallil)-fenolt feloldunk 6 g káliumhidroxidnak 50 ml vízzel készült oldatában, majd hozzáadunk 7,9 g epiklórhidrint. A keveréket éjjelen át keverjük, a reakcióterméket éterrel extraháljuk, miagnéziumszulfát fö-65 lőtt megszárítjuk, és bepároljuk. 108 és 110 C° 2