153916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan helyettesített 6,11-dihidro-dibenz(b,e)oxepin-6-on származékok előállítására
153916 brómatomot képvisel — reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása során kapott (IV) ill. (V) általános képletű vegyületeket — e képletben R1, R 2 és B jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a szintézis második lépésében egy ill. két molekula víz lehasítása útján alakítjuk át az (I) általános képletnek megfelelő dibenzoxepinon vegyületekké. A (II) általános képletű dibenz[b,e]oxepin-6,11-dionok és a (III) általános képletű Grignard vegyületek közötti reakció lefolyása nem volt előrelátható, mert a (II) általános képletű vegyületekben két, a Grignard-vegyületekkel reakcióra képes csoport, a keto- és a laktoncsoport van jelen. Ezért meglepő, hogy a Grignard-reakció termékéből kizárólag a (IV) ill. (V) általános képletnek megfelelő vegyületek különíthetők el. A (IV) ill. (V) általános képletű vegyületek szintézisének egy másik elképzelhető útja, az o-(o'-hidroxibenzoil)-benzoesavak Grignard-vegyületekkel (III) való reagáltatása, nem vezet a kívánt célhoz. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek magas olvadáspontja, kémiai tulajdonságaik, valamint infravörös színképük arra mutatnak, hogy e vegyületek belső sók alakjában vannak jelen. Az, hogy a (II) általános képletű vegyületekkel lefolytatott Grignard-reakció során a (IV) általános képletű telítetlen vegyületek, vagy pedig a (V) általános képletű karbinolok keletkeznek-e, a bevezetésre kerülő bázisos gyök szerkezetétől függ. Mindkét fajta vegyület azonban teljesen azonos módon alakítható át vízlehasítószerek segítségével az (I) általános képletnek megfelelő dibenzoxepinonokká. A (II) általános képletű vegyületek Grignardvegyülettel való reagáltatása, amelyet előnyösen valamely alifás, cikloalifás vagy aralifás éter, mint dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy anizol reakcióközegként való alkalmazásával folytathatunk le, előnyösen a Grignardvegyület feleslegének, egy mól (II) általános képletű vegyületre számítva kb. 2—4 mól Grignard-vegyületnek az alkalmazásával kerülhet lefolytatásra. Ezt a reakciót a szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forrpontjáig terjedő bármely hőmérsékleten lefolytathatjuk. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek a szokásos vízlehasítőszerekkel lefolytatásra kerülő gyűrűzárás útján könnyen átalakíthatók az (I) általános képletű dfbenzoxepinonokká. Különösen előnyösen folytatható lé ez a reakció szerves savanhidridek segítségével, amelyek víziehasítószerként és egyidejűleg oldószerként is szerepelnek, valamely bázisos katalizátor csekély mennyiségének hozzáadásával, így pl. 'ecetsavanhidriddel nátriumacetát jelenlétében vagy ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében. A találmány kiterjed az (I) általános képletű dibenzoxepihok szervetlen vagy szerves savakkal képezett, farmakológiai szempontból elviselhető sornak előállítására is; ilyen sók előállítására -pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, továbbá tejsav, maleinsav, borkősav vagy citromsav alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakodinamikai tulaj-5 donságokkal rendelkeznek és így gyógyszerekként használhatók fel. Az állatkísérletek során ezek a vegyületek centrális és perifériás antikolinerg, szedativ (nyugtató) és trankvillizáló tulajdonságokat mutatnak. Az állatkísérletek-10 ben mutatott széles hatás-spektrumuk alapján e vegyületek központi idegrendszer zavarainak, mint neurózisoknak, pszichózisoknak (mániás-depresszív elmezavarok) a gyógykezelésére szedativ-hipnotikus hatásuk folytán pedig alls tatószerekként használhatók. Emellett a vegyületek közbenső termékekként is felhasználhatók további értékes gyógyhatású vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi-20 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: £5 a) 11,9 g (0,05 mól) 2-metil-6,ll-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-6,ll-diont 100 nil absz. tetrahidrofuránban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtetjük a 3,65 g (0,15 g-atom) magnéziumból és 18,25 g (0,15 :.0 mól) gamma-dimetilamino-propilkloridból 100 ml absz. tetrahidrofuránnal készített Grignardoldatot. Hamarosan tiszta oldat képződik, ezt a Grignard-oldat hozzáadásának befejezése után 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hű;5 tő alatt. Lehűlés után jeges vízbe öntjük és 100 ml 20%-os ammóniumkloridoldatöt keverünk hozzá, étert adunk az elegyhez és dörzsöléssel megindítjuk a termék kiválását. Néhány órai állás után a fázishatáron leválik a 40 reakciótermék. Ezt leszivatással elkülönítjük, éterrel mossuk és exszikkátorban megszárítjuk. Tisztítás céljából a nyers terméket metanollal forraljuk. Az így kapott 7,5 g 4-(2-karboxifenil)-4-(2-hidroxi-5-metil-feml)-l-dimetilamino-3-45 -butén (az e'm. 46%-a) 255—259 C°-on olvad. Elemzési adatok: mólsúly 325,4; a C2 oH 23 N0 3 képlet alapján Számított értékek: £0 C 73,82%, H 7,12%, N 4,31%,; talált értékek: C 73,39%. H 7,30%, N 4,30%. 55 b) 5 g (0,0154 mól) fenti módon kapott dimetilaminobutén-származékot 40 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk, 2 csepp piridint adunk hozzá és az elegyet kb. 24 óra hosszat keverjük szobahőfokon. A szuszpenzió eleinte 60 sűrű péppé alakul, majd ismét hígfolyóssá válik, végül pedig tiszta oldatot kapunk. Az ecetsavarihidridet vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal 65 mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk 2
