153906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-amino-vegyületek előállítására
153906 17 18 23. példa 27. példa 8,1 g (30 milimól) 7-amin»-cefalospoKánsavat (I) oldunk 150 ml abszolút metilén-kloríd és 22 ml (90 miauméi) tributil-amrn elegyében, majd. keverés köziben —10 C°-on aeilezzük 5,4 g (30 millimól) feml-cián-aeetil-kloirid 30 ml rnetilén-kloriddal készített oldatával a 22. példa szerinti módon. A feldolgozást is a 22. példa szerinti módon végezzük. A nyersterméket háromszoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. A tiszta 7-feniI-cián-acetiil-amino-oefalosporánsaviat (II) kloroform és aceton 93:2 arányú elegyével eluáljuk. Vékonyréteg^kromatogram szilikagélen (4. példában megadott rendszerek): R/-értéfcek 1. rendszer 2. rendszer Kiindulási anyag (I) 0,09 0,42 Termék (II) 0,48 0,80 24. példa 100 mg 7-ciklohexilidén-cián-acetil-amino-cefalasporánsavat oldunk 3 ml 1:4 arányú piridin-víz elegy ében, majd 16 órán át 37 C°-on hidrolizáljuk. Vákuumban végzett bepárlás után 75 mg 7-cián-aeetil-amino-oefalospoíránsavat kapunk. 25. példa 0-dezaeetil-0-i(béta-klór-etil-kiarbomil)-7^(alfa-cián-jbéta-dimetil-akril-amino'í-cefalosporáasavnak 0,1 mólos, 7-es pH-jú foszfát-pufférrel készített 0,5%-os oldatát 16 órán át melegítjük 37 C°-on. 0-dez, acetil-'0-<(béta-klór^etiI-karbamoil)-7-cián-acetil-amino-cefalosporánsa;wat kapunk, melynek R/-értéké a 4. példa szerinti 1. rendszerben 0,31. A kiindulási anyag R/~értéke ugyanebben a rendszerben 0,40. 26. példa 75 g cián-ecetsavat és 112 ml tóetil-amint oldunk 500 ml tetrahidro-furánban, és kb. —40 C°-om hozzáadunk 272 ml 50%,-os tebrahidro-furános triklór-aeetil-klorid-oldatot A reakciót 20 percen át hidegen hagyjuk lejátszódni, majd a reakcióelegyhez —40 C°-on hozzáadjuk 109 g 7^a'rmno-cefalosporánsav és 196 ml trietil-^min 1.6 liter rnetilén-kloriddal készített oldatát. A rendszert 45 percen keverjük —20 C°-on, majd semleges foszfát-pufferre öntjük. A szerves oldószereket vákuumban eltávoltíjuk, és a visszamaradó vizes fázist ecetészterrel mossuk. Végül a vizes fázist 2-es pH-n eoetészterrel extraháljuk, a kapott extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, A nyers bepárlási mairadékiOit az 1. példa szerinti módon kromatografáljuk, és a tiszta terméket átkristályosítjuk. Ilyen módon majdnem kvantitatív kitermeléssel 7-c:ián-iaoeta;midQ^cefalo!aporánsavat kapunk. 3,7 g tienil-ciánecetsavból, 3,4 g triklór-acetíl-kloridból és 2,8 ml trietil-aminból 215 ml tetrahidro-furánban a 26. példa szerinti módon előállítjuk a vegyes anhidridet, és utóbbit 2,7 g 7~amino-cefalosporánsav és 3,5 ml tirietü-amin 50 ml rnetilén-kloriddal készített oldatával reagáltatjuk. A 26. példában ismertetett módon a XIII képletű 7-tienil-,(2)-cián-aíoetil-a!mino-eefalospioránsavat kapjuk. 28. példa 2,7 g 7-amino-eefalospol ránsavat (50 ml metilén-kloridban és 3,5 ml trietil-aminban) a 27. példában ismertetett módon acilezünk 4,0 g p-klór-fenil-cián-ecetsavból, 3,4 g triklór-acetilkloridból és 2,i8 ml trietil-aminból (25 ml tetrahidro-furánban) kapott anhidriddé!. A 27. példa szerinti módon végzett feldolgozás, után a XIV képletű 7-(p-klór-ienil-tián~acetil-amino)»cefalosporánsavat közel egységesen kapjuk. 29. példa Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a 7-amino-oefalosporánsav új származékainak előállítására, azzal jellemezve, hogy I általános képletű vegyületeket — ahoí Rt és R^ azonosak vagy eltérőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy adott esetben szubsztituált egyértékű szénhidrogén-gyököt vagy szénen keresztül kapcsolódó egyértékű heterociklusos gyököt jelentenek, vagy pedig együtt adott esetben heteroatomokkal megszakított és/vagy szubsztituált kétértékű szénhidrogén-gyököt jejentenek, R;! szabad hidroxil-csoportot vagy karbonsavval észterezett hidroxil-csoportot jelent, amelyben az észter oxigénatomjait kénatomok helyettesíthetik, vagy R3 adott esetben N-szubsztituált karbamoil-oxid-csoportot jelent, amelyben az oxigénatomokat kén helyettesítheti, vagy pedig R3 guanil-merkapto- vagy alfa-imino-alkil- vagy aralkil-merkapto-csoportot, 10 15 20 25 E0 35 40 45 50 55 60 2 g kristályos 7-i(alfa-eián~propion-amido)-osfalosporánsav (I) 60 ml 1:4 arányú piridm-víz elegyével készített oldatát 16 órán melegítjük "0 45 C°-on, majd vákuumban bepároljuk. A bepáriási maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk. Acetonnal először a kiindulási anyag áíalakulatlan részét eluáljuk. A metanol és víz 9:1 arányú elegyével eluált frakciók tartalmaz-35 zák a 7-'(alfawcián-propion-amido)-3-dezacetoximetil-3-piridinio-metil-cefalosporánsavat (II). Szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatografáíással az alábbi R/-értékeket kaptuk (4. példa szerinti rendszerekben): 40 R/-értékek 1. rendszer 2. rendszer Kiindulási anyag (I) 0,31 0,61 Termék (II) 0,02 0,20 9
