153906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-amino-vegyületek előállítására
153906 11 A 3. táblázatban az O-dezaoetil-O-^béta-klór-etil-fcarbamoil)-7-cián-acetil--amino-cefalosporánsav (II) és a Cephalothin (III) baktériumok-3. táblázat 12 kai szemben mutatott minimális gátló koncentrációját (gamma/ml egységekben) adjuk meg. Sraph. areus Esch. coli Salmonella 14 21909 203 205 209 271 II ín <0,25 <0,06 115 4 0,5 1215 125 4 30 A 4. táblázatban a fenti Il-es és Hl-as vegyületek in vivo hatékonyságát mutatjuk be Staph. aureus-szal vagy Esch. coii-val fertőzött egerek esetében. A számok az antibiotikum olyan mennyiségét adják meg mg/kg egér egységekben, amely szubkután alkalmazás esetén az állatok 40—00%-ának túlélését eredményezi. Az antibiotikummal nem kezelt állatok 1—2 napon belül elpusztultak. Egy kísérleti sorozathoz 10 egeret használtunk. 4. táblázat Staph, aureus CN 491 Estíh. coli ON 348 II, mg/kg egér, s. c. 0,7 III, mg/kg egér, s. c. 2 2i50 1000 5. példa 14,1 g nyers dezacetil-7-cián-aeetil-amino-cefa losporánsav-trietil-ammóniumsót 300 ml ace^ towban 3 órán át rezgetünk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon az 0-dezacetil-7^(alfa-cián-béta-dimetil-a!kril-amino)-oefalosporánsav (II) VII képletű trietil-ammóniumsóját kapjuk. Szilikagéles vékonyréteg-kromatogram '(a 4. példa szerinti rendszerekl: R/-értékek Kiindulási anyag (I) Termék (II) 6. példa 1. rendszer 2. rendszer 0,21 0.3sl 0,62 0.69 Nyers dezaeetil-7-(aHa^cián-foéta-dimetil^akril-amino)-cefak>sporánsav (I) 14,2 g trietil-ammóniumsóját a 4. példában ismertett módon béta-klór^etil-izocianáttal reagáltatjuk. Ilyen módon a VII. képletű O-dezaicetil-fbéta-klór-etil-karbomil)-7-*(alfa-ci.án-b>éta-dimetil-akril-amino)-cefaiosporánsavat (II) kapjuk. A tiszta anyagot kloroform és aceton 9:1 ariányú elegyével eluáljuk szilikagéles kromatografáló oszlopról. Ultraibolya abszorpciós spektrum 0,ln nátrium-hidrogén-karbonátban : lambdama x = 224 millimikron (epszilon = 17 000). 15 £0 35 40 60 65 Pseu-Klebsiella domonas 273 277 327 330 313 Proteus 25í3 15 125 126 >500 8 15 >500 >500 >500 >500 Vékonyréteg-kromatogram példa szerinti rendszerek): szilikagélen (4. R/-értéfcek Kiindulási anyag (I) Termék (II) 7 példa 1. rendszer 2. rendszer 0,31 0,46 0,69 0,77 5 g kristályos 7-«ián.-acetil-aniino-cefalosporánsavat (I) és 1 g ammónium-acetátot 16 órán át rezgetünk szobahőmérsékleten 100 ml ciklohezanonban. Vákuumban íbepároljuk: a reakcióelegyet, 10%-os vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldatban felvesszük a maradékot, és ecetészterrel mossuk. A vizes fázist pH 2,0-ra megsava^ nyitjuk, és konyhasóval való telítés után ecetészterrel extraháljuk. Nátriumrrszulfát fölött szárítjuk a kivonatot, majd bepároljuk. Ilyen módon 6,18 g nyersterméket kapunk, amelyet harmincszoros tömegű szilikagélen végzett kromaíografálással tisztítunk meg. A kloroform és metanol 99:1 arányú elegyével eluált frakciók a IX. fcépletű tiszta 7-!(ciklohexilidén-cián-acetil-^ammoj-cefalosporánsavat (II) tartalmazzák. Ultraibolya abszorpciós spektrum 0,ln nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban: lambdam ax = 45 = 230 millimikron (epszilon = 16 900). Vékonyréteg-kromatogram szilikagélen {4. pél_ dában megadott rendszerek): 50 R/-értékek Kiindulási anyag (I) Termék (II) 55 8. példa 1. rendszer 2. rendszer 0,25 0,44 0,56 0,67 2 g 0-"(dezacetil-béta-klór-etü-karbamoil-7-cián-acetil-amino-cefaloisporánsavat (I), 400 mg ammóniumaoetátot és 40 ml ciklohexanont a 7. példa szerinti módon reagáltatunk és feldolgozunk. Szilikagél-kromatogramon a 90:1 arányú kloroform-metanol-eleggyel eluált frakciók a X képletű tiszta O-dezacetil-O-^béta-klór-etil-karbamóil)-7-(ciklohexilidén-cián-aeetil-amino)-cefalosporánsavat (II) adják. 6
