153906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-amino-vegyületek előállítására
7 153906 8 gyületet, »melyben Rg heterociklusos 'bázist, előnyösen piridint jelent, célszerűen a 95$ 695 számú angol esaabadalcm szerinti, eljárással állíthatjuk elő. . Az aeetoxi-csoportnak karbomil-oxicsoporttal való helyettesítése a 654039 számú belga szabadalomban, míg tiokarbamoil-merkapto-csoporttal való helyettesítése a 637 547 számú belga szabadalomban van leírva. Az acetoxi-csoport&ak a további, fente'bb megnevezett szubsztituensekkel való kicserélését: a 912,54! számú angol szabadalomban és a 617 687 számú belga szabadalomban leírt eljárással lehet elvégezni. A találmány az eljárásnak azokra a kiviteli alakjaira is vonatkozik, amelyeknál az eljárás valamelyik lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületékből indulunk ki és a hiányzó lépéseket lefolytatjuk, vagy amikor az eljárást valamelyik lépésnél félbeszakítjuk, vagy amikor a kiindulási anyagokat a megadott reakciókörülmények mellett képezzük, vagy amikor a reakeiókomponensek adott esetben sóik alakjában vannak jelen. A találmány szerinti új vegyületek gyógyszerekként használhatók, például gyógyászati készítmények alakjában. Utóbbiak a találmány. szerinti vegyületéket egy enterális, topikális vagy parenterális alkalmazás céljára megfelelő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal elegyítve tartalmazzák. Hordozóanyagként olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyek nem reagálnak a találmány szerinti vegyületekkel; ilyenek például a víz, a zselatin, a láktóz, a keményítő', a sztearilaltoohol, a magnézium-sztearát, a talkum, a 'benzilálkoholok, a növényi olajok, a gumi, a propilénglikol, a políalkilénglikolok, a vazelin, a koleszterin vagy egyéb ismert gyógyászíati hordozóanyagok. A gyógyászati készítményeik például tabletták, drazsék, kenőcsök, krémek kapszulák alakjában, vagy folyékony alakban oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként szerelhetők ki. Adott esetben sterilizáljuk őket és/vagy segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgáló szereiket, oldódást elősegítő anyagokat, vagy az ozmotikus nyomás változtatása céljából sókat, vagy puffereket adagolunk hozzájuk. A készítmények gyógyászati] ag hatékony egyéb anyagokat is tartalmazhatnak. Kiszerelésük a szakásos módszerekkel történik. A találmányt az alábbi kiviteli példák segítségével részletesebben ismertetjük. 1. példa 16,3 g (0,05 mól) 7-amino-cefalosporánsavat felveszünk 150 ml roetilén-klorid és 19,5 ml trihutü-amin (0,12 mól) elegyében, és 0 C°-on végzett keverés közben 8,4 g cián-acetii-klorid (0,07 mól) 100 ml metüén-kjariddal készített oldatát adjuk hozzá. További fél órán keresztül keverjük a reakcióelegyet 0 C°-on, majd még egy fél órán keresztül 30 C°-on. Az oldatot vákuumban bepárolj ük, és a maradékot felvesszük: 10%-os vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldatban. Ezt a vizes fázist ©cetészterrel mossuk, tömény sósavval pH '.2,0-ra savanyítjuk és ecetészterrel extraháljufk. Az extraktum nátrium-szulfát fölött végzett szárítás és vákuum-bepárlás 5 után szilárd maradékként 14,7 g nyers 7-ciánaoetil-amino-cefalosporánsavat ad, amelyet harmincszoros mennyiségű szilikagélen végzett kramatografálással tisztítunk. A kloroform és aceton 7 :,2 arányú elegyével eluált frakciókból 10 olyan terméket kapunk, amely aceton és éter elegyéből tűk alakjában kristályosodik; op.: 168—170 C° (bomlással). Az anyag vékonyréteg-kroimatogramon n-butanol és jégecet Í0 :1 arányú, vízzel telített. 15 elegyéből álló rendszerben 0,2i7-es R/~értéket ad; n-butanol-piridin-jégecet-víz (30:20:8:24) rendszerben az R/-érték 0,56. Az ultraibolya abszorpciós spektrum 0,:1 n nátrum-hidrogén-karbonát-oldatban 260 miUimikrannál ad aib-20 szorpeiós maximumot (epszilon, = 9300). Az anyag gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben in vitro azonos vagy jobb hatást mutat, mint a Cephalothin (közvetlen összehasonlítás, la. táblázat). 25 Ellentétben a Cephalothinnal, az anyag Escherichia coli-ná) Lígítási próba esetén egyáltalán nt;m vagy csak csekély függést mutat az inokulum nagyságtól (1. táblázat). In vivo hatékonysága jobb, mint a Cephalothin-é, amit az lb. ;-,0 táblázat is mutat, ahol a 7-cián-aoetil-aminocefalosporánsav (I) in vivo hatékonyságát Staphylococcus aureus-szal vagy Escherichia coli-val fertőzött egerek esetén Cephalothin (II) hatékonyságával hasonlítjuk össze. Kísérletenként 35 40 egeret használtunk. Az antibiotikummal nem kezelt egerek 1—2 napon belül elpusztultak. A számok az antibiotikumnak azt a mennyiségét adják meg mg/kg egységekben, amely szubkután felhasználás esetén az egerek 40.—50'%-ának 40 túlélését eredményezi (vizsgálati időtartam: 5 nap). . 1. táblázat 45 7-Cián-acetÜHamino^cefalosporánsav (I) és Cephalothin (II) gátló koncentráció (gamma/ral) E. coli (203-as, 2G5--Ö3 és 309-es törzs) az in-ckulum-nagyság függvényben 50 Inokulum I II nagyság 20Q 205 20Q 203 2fli5 2og Tiszta kultúra 15 15 15 H2I5 125 30 55 1 ', MMss hígítás 15. 15 15 30 90 30 1 ; 100-as hígítás 15. 8 8 15 115 8 lb. táblázat 60 Staph, aureus Escherichia coli (CN 491) 205 <=CN 348) I egérnél s. c, mg/kg 0,26 250 IL egérnél s. c, 65 mg/kg 2 1000 4
