153887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-kromonil-vegyületek előállítására
153887 41 jük, forró vízzel mossuk és nátriumhidrogénkarbonátos oldattal extraháljuk. A lúgos oldat megsavanyítására a termék kiválik, leszűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,5-bisz-(2-karboxikromon-5-iloxi)-pentánmonohidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 226—228 C° és a 6. példa szerint nyert termékkel azonos. 44. példa: l,3-bisz-(2-etoxikarbonilkromon-7-iloxi)-2-hidroxipropán 0,115 rész fémnátriumból és 30 rész etanolból nátriumetoxid oldatot képzünk. A nátriumetoxidos oldathoz 2,34 rész 7-hidroxikromon-2--karbonsavas etilésztert és 0,462 rész epiklórhidrint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az etanol fele mennyiségét lepároljuk és a visszamaradt keveréket 300 rész vízzel hígítjuk. A vizes oldatot ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikoris vörösszínű olajat nyerünk. Az olajat etanollal trituráljuk, az így kapott sárgaszínű szilárd terméket leszűrjük és alkohollal mossuk. 0,12 rész l,3-bisz-(2-etoxikarbonilkromon-7-iloxi)-2-hidroxpropánt kapunk, amelynek olvadáspontja 178—179 C°. Ez a termék keverékolvadáspont-meghatározás, vékonyréteges kromatográfiai és infravörös spektrum-elemzés alapján a 28. példa szerint kapott termékkel azonosnak bizonyult. 45. példa: l,5-bisz-<(2-karboxikromon-6-iloxi)-pentán 80 rész etanolban 5,7 rész 1,5-dibrómpentánt oldunk fel. Ehhez az oldathoz 40 rész etanolban 5,6 rész káliumhidroxidot és 33 rész hidrokinont adunk. A reakciókeveréket 16 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd az etanolt lepároljuk és a maradékot 200 rész vízzel felhígítjuk. A vizes oldatot koncentrált sósavval megsavanyítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük. A kiszűrt szilárd terméket forró benzollal extraháljuk, a benzolos kivonatot aktívszénnel derítjük és forrón szűrjük. A szürletből hűtésre 4,9 rész l,5-bisz-(4-hidroxifenoxi)-pentán válik ki, amelynek olvadáspontja 110—112 C°. Analízis (C17 H 2 o0 4 ). Talált: C: 71,7%, H: 7,14%. Számított: C: 70,8%, H: 6,99%. 5,8 rész l,5-bisz-(4-hidroxifenoxi)-pentánhoz 1,6 rész nátriumhidroxid 10 rész vízben képzett oldatát adjuk. A reakciókeverékről a vizet lepároljuk és a szilárd terméket szárítószekrényben 100 C°-on szárítjuk. A szárított termékhez 50 rész dioxánt adunk, és az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alatt keverés közben melegítjük. Ezután 6,8 rész acetilén-dikarbonsavas dietilésztert csepegtetünk a keverékhez, amelyet azután visszafolyató hűtő alatt keverés közben 5 50 percig melegítünk. A reakciókeveréket lehűtjük és 20 térfogat%-os kénsavval megsavanyítjuk, majd 25 rész 25%-os nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt 50 percig melegítjük. Ezután az elegyet lehűt-10 jük, 20 térfogat%-os kénsavval megsavanyítjuk és a dioxánt ledesztilláljuk. A kivált csapadékot leszűrjük és nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A kivonatot híg kénsavvá! megsavanyítjuk, a képződött csapadékot leszűrjük 15 és a levegőn szárítjuk. 10,4 rész gyengén színezett szilárd terméket kapunk, amelyet 30 rész koncentrált kénsavval eldörzsöiünk. A kapott keveréket 40 percig állni hagyjuk, majd üvegszálas szűrőn megszűrjük. A szürletet 100 rész 20 jégre öntjük, a képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vizes dioxánból átkristályosítjuk. 1,5 rész l,5-bisz-(2-karboxikrornon-6-iloxi)-pentánt kapunk, amelynek olvadáspontja 270— 271 Cc és a 27. példa szerint kapott termékkel 25 azonos. 46. példa: Az új bisz-kromonil-vegyületek aktivitását oly 30 módon határoztuk meg, hogy specifikus allergikus asztmában szenvedő önkéntes pácienseken antigén belélegzési kísérleteket végeztünk. Az antigén belélegzésével kiváltott asztma mértékét, amelyre a kísérleti egyedek érzékenyek, 35 úgy mérhetjük, hogy a légút-ellenállás megnövekedését ismételt kísérletekben megállapítotju'k. Megfelelően megtervezett spirométerrel mértük a mesterségesen erőltetett légzőtérfogatot 40 egy másodperc alatt (F.E.V.!,0 ) és ebből következtettünk a légút-ellenállás változásaira. A találmány szerinti vegyületek anti-allergikus hatékonyságát abból a különbségből állapítottuk meg, amely az F.E.V.1)0 maximális %,-ának 45 csökkenésében mutatkozott ellenőrző vizsgálatnál és a gyógyszer adagolása után azonos kísérleti körülmények között kiváltott kísérleti mesterséges izgatás során. Ennek alapján a hatóanyag védőhatásának 50 %-°s értéke az alábbi képlettel fejezhető ki: F.E.V1 , 0 átl. max.%— F.E.V.1)0 max.% ellenőrző sokkozás kísérleti sokkolás 55 F.E.V.!,0 átl. max.% kísérleti sokkolás 60 A kísérletileg vizsgálat vegyületeket aeroszol formában 5 percig belélegeztettük két órával az antigén által kiváltott sokk előtt. Az adagolt vegyületeket 0,5%-os koncentrációban steril vízben oldtuk és 10 liter/perc légárammal üzemeles tethető Wright porlasztóval 5 mg összsúlyú 21
