153887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-kromonil-vegyületek előállítására
153887 4 -CH2 CH 2 OCH 2 CH.>-CH2 COCH 2 — CH, -CH, CH,OH CH, -CH2 —CH(OC 2 H 5 ' \ _CH2 — -CH2 — • -CH,— •O -CH2 CH2 C1 —CH2CHOHCH 2 — —CH2CHOHCH 2 OCH 2 CHOHCH 2 — Az X szubsztituens előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-lánc, amely egy vagy több oxigénatommal van megszakítva és 3—7 szénatomot tartalmaz. A lánc célszerűen egy vagy több hidroxil-csoporttal lehet szubsztituálva, különösen előnyös láncot jelent a 2--hidroxil-trimetilén-lánc (—CH2—CHOHCH 2 —). A találmány szerinti vegyületek közül kiemeljük még a (4) általános képletű vegyületeket és funkcionális származékaikat. Az —O—X—O— lánc a krómon molekulákban eltérő vagy azonos helyzeteket kapcsolhat össze. Gyógyászati hatékonyság szempontjából a találmány szerinti vegyületek közül különösen az (5) képletű l,3-bisz--(2-karboxikromon-5-iloxi)-2--hidroxipropán és funkcionális származékai jelentősek. A találmány szerinti vegyületek funkcionális származékain a vegyületben jelenlevő egy vagy több karbonsav funkcionális csoport sóit, észtereit és amidjait és a jelenlevő hidroxil-funkcionális csoport észtereit értjük. A bisz-kromonil vegyületek sói közül a fiziológiailag elfogadható kationokkal képzett sókat, pl. az ammóniumsókat, fémsókat, mint alkálifémsókat (pl. nátrium-, kálium- és lítiumsókat), az alkáliföldfémsókat (pl. magnézium- és kalciumsókat) és a szerves bázisokkal, pl. aminokkal, így piperidinnel, trietanolaminnal és dietilaminoetilaminnal képzett sókat említjük meg. Az észterek közül az egyszerű alkilészterek, az amidok közül az egyszerű savamidok és a komplexebb jellegű amidok közül az aminosavakkal, mint glicinnel képzett amidok említésreméltóak. A találmány szerinti új bisz-kromonil-vegyületek olyan toxikus termékek felszabadulását és/vagy hatását gátolják, amelyek bizonyos típusú ellenanyag és specifikus antigének, pl. reakcióképes ellenanyagnak specifikus antigénnel való kombinációja esetén képződnek. Általában megállapítottuk azt, hogy az érzékeny egyedek által belélegzés útján specifikus antigénnel kiváltott szubjektív és objektív elváltozások jelentős mértékben gátolhatok az új bisz-kromonil vegyületek előzetes adagolása esetén. Ennek folytán az új vegyületek a „kül-5 sőleges" (külső okok által kiváltott) allergikus asztma kezelésében rendkívül értékesek. Azt is megállapítottuk, hogy az új bisz-kromonil-vegyületek az úgynevezett „belsőleges" (belső okok által kiváltott) asztma kezelésében is credit) menyesen alkalmazhatók (belsődleges asztma esetén a külsőleges antigénnel szemben tanúsított érzékenység nem mutatható ki). In vitro kísérletekben a bisz-kromonil vegyületek felhasználása esetén azt tapasztaltuk, hogy a pasz-15 szíván érzékenyített emberi tüdőszövetekben a í'armakológiailag hatékony vegyületek felszabadulását csökkentik, ha a tüdőszöveteket specifikus antigén hatásának tettük ki a J. L. Mongar és H. O. Schild által kidolgozott in vitro :,0 technika módosított alkalmazásával ,(J. L. Mongar és H. O. Schild, J. Physiol., Vol. 150, 1980, 548—584 olda-ak). Az új bisz-kromonil-vegyületek más kóros állapotok kezelésében is értékesnek bizonyultak, főként olyan esetekben, if> ahol az antigén-ellenanyag reakció a kór előidézője, pl. szénaláz, csalánkiütés és auto-immunis kóros állapotok kezelése esetén. Kísérletek során az is bebizonyosodott, hogy az egyes vírus/ellenanyag neutralizációs rendszerekben az ;.0 új bisz-kromonil vegyületek az antiszérium neutralizációs kapacitását megnövelik és így az új vegyületek vírusos fertőzések kezelésénél is beváltak. A találmány oltalmi körébe tartoznak tehát i5 az új bisz-kromonil-vegyületeket, előnyösen ezek sóit tartalmazó gyógyászati készítmények, amelyek a hatóanyagon kívül gyógyászati hordozóanyagot vagy hígítószert is tartalmaznak. A találmány oltalmi köre kiterjed olyan gyó-40 gyásza ti készítmények előállítására is, amelyek során az új bisz-kromonil vegyületet gyógyászati hordozóanyaggal vagy hígítószerrel gyógyászati készítménnyé alakítjuk át. A gyógyászati készítmények összetétele és a 45 felhasznált gyógyászati hordozóanyag vagy hígítószer természetesen a gyógyszer adagolások, fajtájától is függ. Attól függően, hogy a gyógyszereket perorálisan, parenterálisan vagy belélegzés útján adagoljuk, különböző gyógyászati 50 hordozóanyagokat és hígítószereket alkalmazunk. Az asztma kezelésénél általában a gyógyászati készítményeket előnyösen belélegzés útján adagoljuk. Ennek folytán a gyógyászati 55 készítmények a hatóanyag vízben való szuszpenzióiból vagy oldataiból állnak, amelyeket egy szokásos porlasztóval adagolunk. Alternatív megoldásként említjük azt a lehetséges kiviteli alakot, amikoris a hatóanyag valamely szokásos 60 cseppfolyósított hajtóanyagban képzett szuszpenzióját vagy oldatát nyomás alatti tartályból adagoljuk. A gyógyászati készítmények szilárd formában is, szilárd hígítószerekben, pl. laktózzal való eloszlatással is adagolásra kerül-65 hétnek, pl. por belélegeztető készülék útján. 2
