153887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-kromonil-vegyületek előállítására
5 A gyógyászati készítmények adott esetben más hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A tapasztalatok szerint hörgtágítók (bronchodilatátorok) adagolása hasznos abban az esetben, ha a készítményt belélegeztetés (inhalálás) útján 5 adagoljuk. A találmány szerint tehát olyan gyógyászati készítményeket is előállíthatunk, amelyek egy hörgtágítót és valamely új bisz-kromonil vegyületet tartalmaznak. Ezeket a készítményeket általában tehát belélegeztetés 10 útján adagoljuk a pacienseknek. A találmány szerinti új gyógyászati készítmények bármely ismert hörgtágítót tartalmazhatnak. Előnyösen izoprenalint, adrenalint, orciprenalint, izoetarint és ezek származékait, cél- 15 szerűen izoprenalinszulfátot használunk fel. A hörgtágítót a bisz-kromonil vegyülethez képest kisebb mennyiségben adagoljuk, pl. a bisz-kromonil vegyületre számítva 0,1—10 súly%-nyi mennyiségben. 20 A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekkel az antigén-ellenanyag reakció hatásait gátolhatjuk azáltal, hogy előzetesen az antigén-ellenanyag mechanizmus hatásterületére a találmány szerinti bisz-kromonil vegyüle- 25 tekét gyógyászatilag hatékony mennyiségben adagoljuk. A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel az allergikus légjárat elzáródást enyhíthetjük vagy megelőzhetjük oly módon, hogy a 30 páciensnek megfelelő időközökben gyógyászatilag hatékony mennyiségben (pl. 1—50 mg) a találmány szerinti bisz-kromonil vegyületet főként valamely sója formájában adagoljuk. A találmány szerinti új vegyületeket oly 35 módon állítjuk elő, hogy két kromon-2-karbonsavat vagy ezek elővegyületeit összekapcsoljuk. Az új vegyületek előállítására szolgáló eljárás, vagyis az (1) általános képletű bisz-kromonil vegyületek és funkcionális származékaik 40 előállítására, amely képletben R1 , R a , R3, R 4 , R5 és R6 szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyező, az jellemző, hogy egy vagy több lépésben a (6) általános képletű, (7) általános képletű és az 45 A—X'—B általános képletű vegyületeket egymással reagáltatjuk — amely utóbbi képletekben Z hidroxil-csoportot, Y hidrogénatomot, —COCH3 50 vagy —COOR'-csoportot (amelyben R' alkil-csoport) jelent, vagy Y és Z együttesen —CO— —CH=C—O— vagy a — CO—CH2—CH—O— I w w 55 láncot képez, (amelyben W egy karbonsav-csoport vagy ennek funkcionális származéka, vagy egy karbonsavvá vagy ennek funkcionális származékává átalakítható csoport), Y' és Z' az Y és Z jelentésével rendelkezik és lehet azonos 60 vagy eltérő csoport, A és B azonos vagy eltérő csoportot, éspedig minden egyes szubsztituens hidroxil-csoporttal való reakció útján éterkötés kialakítására képes, vagy A és B ilyen reakcióképes csoporttá átalakítható, X' jelen- 65 6 tése olyan, hogy az —A'—X'—B'-csoport — (amelyben A' és B' szubsztituensek az A és B szubsztituensek éterkötés kialakítása utáni gyökeinek felelnek meg) az X szubsztituens jelentésével megegyezik — a kapott {8) általános képletű vegyületet pedig, adott esetben reakció közben vagy reakció lezajlása után úgy alakítjuk át, hogy az Y és Z és/vagy Y' és Z' az —CO—CH=C(COOH)—O-lánccal, vagy funkcionális származékaival legyen megegyező. Mint már a fentiekben kifejtettük, a találmány szerinti eljárást egy vagy több reakciólépésben folytathatjuk le. A reakció két lépését az (I) reakcióvázlaton szemléltetjük. Ilyen eljárási módszert általában akkor alkalmazunk, hogy ha az előállítani kívánt bisz-kromonil vegyület két kromon-gyöke különböző, vagyis ha az R1, R 2 és R3 szubsztituensek az R 4 , R 5 és R 6 szubsztituensektől különbözők. A két lépésből álló eljárásban a vegyületekben levő Y és Z vagy Y' és Z' csoportokat valamely közbenső lépésben is átalakíthatjuk, általában azonban ilyen módszer alkalmazása nem bizonyult célszerűnek. Ha az előállítani kívánt bisz-kromonil vegyület két kromon-gyöke azonos, a reakciót akkor is két lépésben folytathatjuk le, vagy ha Y' és Z' jelentése az Y és Z jelentésével azonos, akkor egy lépésből álló reakció alkalmazása előnyös. Ilyen esetben a (9) általános képletű vegyületet az A—X'—B általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ha a reakciót két lépésben végezzük, akkor az A—X'—B vegyületet úgy választjuk ki, hogy az A és B egyike éterkötés kialakítására alkalmas csoport legyen. Ha pedig az A és B mindegyike éterkötés kialakítására alkalmas csoport, akkor a kétlépéses reakció első lépését természetesen úgy folytatjuk le, hogy a két vegyületet lényegében ekvimolekuláris arányokban reagáltatjuk egymással. Az A és B csoportok jelentése lehet, feltéve, hogyha fenolos hidroxil-csoporttal való reakcióra képes oly módon, hogy az X' és a hidroxil-csoport között éterkötés képződik, például halogénatom, mint klór, bróm vagy jódatomok, vagy más anionképző csoportok, mint tozilát-, vagy metánszulfonát-csoportok. Ha az A csoport az utólagosan kialakított éterkötéshez képest béta-helyzetű hidroxil-csoportot tartalmaz, akkor az A vagy B epoxid-csoportot jelenthet, amikoris az A' vagy B' gyök —CH2—CHOH-csoport lehet. Az A és B csoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek, ennek folytán az A—X'—B általános képletű vegyület, amely 2--hidroxi-trimetilén kötés kialakítására alkalmas, pl. a következő vegyület lehet: CH2 / ^CH—CH 2 C1 Reakcióképes csoportokká átalakítható csoportok, amelyekből utólagosan éterkötés alakítható ki, hidroxil-csoportok, amelyek halogén szubsztituenssé átalakíthatók, vagy más anionképzö csoportok, mint tozilátok vagy metánszulíonát 3
