153886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidinszármazékok előállítására

153886 8 termékig még hátralevő reakciólépéseket foly• tatjuk le, vagy az eljárást annak valamely lépésében megszakítjuk, vagy pedig valamely kiindulóanyagot az adott reakciókörülmények között hozunk létre vagy só alakjában alkalma- 5 zunk; kiterjed a találmány az új közbenső termékek előállítására is. Célszerűen oly kiinduléanyagokat és oly eljárási lépéseket alkalmazunk, amelyek révén a fentebb különösen értékesnek említett végtermékekhez juthatunk. 10 A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai vagy már ismert vegyületek, vagy pedig önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az ilyen (III) általános képletű vegyületek, amelyekben a fcnilén- és pirimidii-csoportok adott 15 esetben további helyettesítőket is hordozhatnak, X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Z és Z' pedig oxicsoportokat, szabad vagy éterezett merkaptoesoportokat vagy halcgénatomokat képviselnek, új vegyületek és elő- 20 állításuk szintén a találmány körébe tartozik. E vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletű vegyületet — amelyben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a 25 feniléncsoportok pedig adott esetben további helyettesítőket is tartalmazhatnak — egy (IV/a) általános képletű vegyülettel — amelyben Z" egy aminocsoportra kicserélhető csoportot, elsősorban pedig szabad vagy éterezett merkapto- 30 csoportot képvisel, a pirimidil-gyűrű pedig adott esetben további helyettesítőket is hordozhat reagáltatunk, adott esetben az oxicsoportot halogénezés, pl. foszíoroxihalogeniddel való reagáltatás útján halogénatomra vagy pl. foszfor- 35 pentaszulfiddal való reagáltatás útján merkaptocsoportra kicseréljük és adott esetben ez utóbbit a szokásos módon éterezzük. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy egy esetleg a feniléngyűrűkben további helyettesítőket is hordozó 40 (IVb) általános képletű vegyületet — e képletben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Q" pedig nitro- vagy acilamino-csoportot képvisel — valamely 4-oxi-2-Z'~ -pirimidinnel — ez utóbbi képletben Z' egy 45 aminocsoportra kicserélhető gyököt, elsősorban halogénatomot vagy pedig szabad vagy éterezett merkaptocsoportot képvisel — reagáltatunk, az oxicsoportot adott eseben pl. foszforoxihalogeniddel való halogénezés útján halogénatomra, 50 vagy pl. foszforpentaszulfiddal való reagáltatás útján merkaptocsoportra cseréljük ki és az utóbbi csoportot adott esetben a szokásos módon éterezzük, a 4-helyzetben álló helyettesítőt az Y aminocsoportra cseréljük ki, a nitro- vagy acil- 55 aminoesoportot szabad aminocsoporttá alakítjuk át és ezt kívánt esetben ugyanolyan reakciósorozatnak vetjük alá (legalábbis az Y második ammocsoport képzése kivételével), mint az első aminocsoport esetében említettük. Az így nyer- 60 hető kiindulóanyagok is új vegyületek; előállításuk szintén a találmány körébe tartozik. A találmány szerinti eljárással nyerhető végtermékek és sóik pl. a szokásos módon elkészíthető gyógyszekészítmények alakjában alkalmaz- ^5 hatók gyógyászati célokra; e gyógyszerkészítmények a találmány szerinti új vegyületeket, ill. sóikat enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerészeti segédanyagokkal, mint szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal kombinálva tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmények előállítására oly segédanyagok alkalmazhatók, amelyek a találmány szerinti új vegyületekkel nem lépnek reakcióba; ilyenek pl. a víz, tejcukor, keményítő, magneziumsztearát, talkum, növényi olajok, bcnzilalkoholok, gumi, poiialkilénglikolok, koleszterin vagy más ismert gyógyszervivőanyag. A gyógyszerkészítmények pl. tabletta, drazsé vagy folyékony készítmények, mint oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. E készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy további segédanyagokat, mint tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy cmulgáló szereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy tompítószereket is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen gyógyszerkészítmények más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. E gyógyszerkészítményei; pl. malária kezelésére szolgáló készítmények esetében a hatóanyagot pl. 1—20 mg/kg orális adagnak megfelelő mennyiségben tartalmazhatják; állatgyógyászati készítmények esetében a hatóanyagmennyiség 50—200 mg/kg lehet. A gyógyszerkészítmények elkészítése önmagukban ismert módszerekkel történhet. A találmány szerinti eljárás részleteit közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 8,7 g 4,4'-bisz-(6-metoximetii-4-klór-pirimidil-2-amino)-3,3'-dimetoxi-difenilt 10 ml béta-dietilaminoetilaminnal 3 óra hosszat forralunk. Ezután a reakcióelegyet forrón beleuntjuk 75 ml vízbe, amikoris a reakciótermék rövid idő alatt kikristályosodik. Az így kapott bázist leszívatással elkülönítjük, 200 ml etanolban oldjuk, az oldatot aktívszénnel derítjük, szűrjük, majd ,,Sikkon" szárítószer felett szárítjuk és a leszűrt, 50° hőmérsékletű oldatba telítésig száraz sósavgázt vezetünk be. Lehűlés során kikristályosodik az (V) képletű 4,4'-bisz-[4~(béta-dietilamino-et'lamino)-3-metoximetil-pirimidil-2-amino]-3,3'-dimetoxi-diienil-tetrahidroklorid, amely etanolból történő átkristályosítás után 255— 257°-on olvad. A. fenti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulóanyag az alábbi módon állítható elő: 129 g gamma-metoxi-acetecetsav-etilészter és 125 g metil-izotiokarbamid-szulfátot 56 g káliumhidroxid 250 ml vízzel készített oldatához adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A képződött 2-metiltio-6-metoximetil-4-oxi-pirimidint leszívatással elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; az így kapott termék 190—191°-on olvad. 4