153866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos helyettesítésű benzamidok előállítására

153866 gül a kapott végtermékeket bázisok vagy sóik alakjában ismert módon elkülönítjük, és megtisztítjuk. A fenti eljárás szerint kapott sókból az I általános képletű vegyületek ismert módon felszabadíthatók, pl. hígított ammóniával, vizes alkálilúggal vagy alkálilúggal aktívált ionkicserélővel való kezelés útján. A szabad bázisokat ezután szervetlen vagy szerves savakkal átalakíthatjuk a megfelelő sókká; ezeknek előállítása szintén tárgya a találmánynak. Alkalmas savak például sósav, hidrogénbromid, kénsav vagy fumársav, maionsav, borkősav, metánvagy p-toluolszulfonsav stb. A találmány szerinti eljárással előállított eddig ismeretlen bázisos helyettesítésű benzamidok, különösen az N-[2-(2,2,6,6-tetrametil-pipe~ ridino) etil]-4-klór-3-szulfamoil-benzamid, a megfelelő 3,4-diklór- és a 2,4-diklór-5-szulíamoil-benzamid értékes farmakodinamikai sajátságaikkal tűnnek ki. így például határozott antihipertenzív hatásuk van, amely lassan áll be, több órán át megmarad, és perorális alkalmazás esetén is létrejön. A vegyületek toxicitása igen csekély, az LD50

orális alkalmazása esetén több mint 1 g kg, a kísérleti állatok testsúlyára számítva. Az új vegyületek tehát felhasználhatók hipertónia gyógykezelésére, amikor is előnyösen vízben oldható, fiziológiailag eltűrt sóik alakjában alkalmazhatók. A közepes napi adag 20—500 mg lehet. Gyógyszerekként az új vegyületek önmagukban vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszeralakokban használhatók fel. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására a hatóanyagokat szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel; például tablettákhoz és drazsékhoz tejcukrot, keményítőt, talkumot, sztearinsavat stb., injekciós készítményekhez vizet, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat stb. használunk. Ezenkívül a készítmények alkalmas konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- vagy ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. A kiindulási anyagokként használt III általános képletű benzoilhalogenidok csak részben ismertek; a többieket megfelelően helyettesített benzoésavakkal az általánosan szokásos halogénezőszerekkel, mint például tionilkloriddal, foszforpentakloriddal vagy foszfortribromiddal állíthatjuk elő. E benzoésav-származékok közül néhány ugyan eddig szintén nincs még leírva, előállíthatók azonban ismert vegyületekből, például a következőképpen: a 3-fluor-5-nitro-, 3-fluor-4--szulíamoil-, 3-bróm- és 3-ifluor-S-szulfamoil-benzoésavat előállíthatjuk a megfelelő diszubsztituált toluokból, amelyek a két fluor-szulfamoil-származékon kívül ismertek, például krómtrioxiddal etilacetátban vagy káliumpermanganáttal lúgos oldatban végrehajtott oxidáció útján. A fluorszulfamoil-származékok 3-fluor-p-toluidinból, illetve 3-fluor-m-toluidinból (3--fluor-5-nitrotoIuol redukciója révén keletkeznek) állíthatók elő a következőképpen. Diazotálunk, a diazóniumsót kéndioxiddal és réz(I)kloriddal átalakítjuk, és végül a kapott klórszulfonilszármazékot ammóniával a kívánt szulfa-5 middá változtatjuk. A 3-metil-5-szulfamoil-benzoésav előállítására a megfelelő metil-szulfo-benzoésavat foszforpentakloriddal reagáltatjuk, a keletkezett dikloridot 3-metil-5-klór-szulfonil-benzoésavvá 10 hidrolizáljuk, és ezt ammóniával kezeljük. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák, minden hőmérsékletet Celsius-fokokban adunk 15 meg. Az olvadás- és forráspontok korrigálatlanok. 1. példa: 20 N-[2-(2,2,6,6-Tctramet;i-piperidino)-etil]-4-klór-3-szulfamoil-benzamid 9.2 g 2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidino)-eülaminnak 120 ml kloroformmal készült, oldatához 25 jégbűtcs és keverés közben részletekben 12,7 g 4-klór-3-szuIfamoil-benzoilkloridot adunk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 48 óra hosszat továbbkeverjük. A címben megnevezett vegyület kicsapódott hidrokloridját leszűr-20 jük, és vizes etanolból (1:1) átkristályosítjuk. Olvadáspontja 293—295 C°. Hidrogénmalonnát: A fenti hidrokloridot forró vizes etanolban (1:1) oldjuk, és az oldathoz 1 egyenértéknyi vizes nátronlúgot adunk. 35 A vízben nehezen oldható bázist leszűrjük, és a számított mennyiségű maionsav forró vizes oldatát adjuk hozzá, mire víztiszta oldat keletkezik. Lehűlés után kikristályosodik a tiszta hidrogénmalonát, amely bomlás közben 173°-on 40 olvad. 2. példa: N-[2-(2,2,6,6-Tetrametii-piperidino)-etil]-3,4-diklór-benzamid 45 4,6 g 2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidino)-etilaminnak 60 ml kloroformmal készült oldatához keverés és hűtés közben hozzáadjuk 5,2 3,4-diklór-benzoilkloridnak 20 ml kloroformmal ké-50 szült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további 48 óra után a tiszta reakcióoldatot csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A címben megnevezett vegyület visszamaradt hid-55 rokloridját tisztítás céljából etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 245—247°. Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 60 3. példa: N~[2-(2,2,6,6-Tetrametil-piperidino)-etil]-4-szulfamoil-benzamid A hidroklorid olvadáspontja vizes metanolból 65 (1:2) való átkristályosítás után 295—297°. 2