153852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aralkil-4-(tiazolil-2)-piperazinok előállítására
153852 11 12 sos módszerek, pl. extrakció útján különíthetők el a reakcióelegyekbőt és desztilláció ill. a bázisok vagy sóik, különösen hidrokloridjuk kristályosítása útján tisztíthatók. Kromatográfiai módszerek is alkalmazhatók a termékek eík'üilcinítésérie 'és tiseftításiára. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű piperazinszármazékok a szokásos módszerekkel, valamely savval alakíthatók át a megfelelő addíciós sóvá. Ilyen sóképzésre olyan savak jönnek tekintetbe, amelyek fiziológiai szempontból ártalmatlan sókat adnak. Az ilyen savak példáiként szerves vagy szervetlen savak, mint alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű karbonsavak vagy szulfonsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav. p-toluolszulíonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint sósav vagy bróm'hidrogénsav, foszíorsavak, mint ortoíoszforsav, említhetők. Az (I) általános képletnek megfelelő szabad bázisok kívánt esetben erős bázisokkal, mint nátrium- vagy káliumhidroxiddal, nátrium- vagy káliumkarbonáttal való kezelés útján szabadíthatók fel sóikból. A találmány szerinti eljárással előnyösen a csatolt rajz szerinti (XV)—(XX) általános képleteknek megfelelő vegyületeket és ezek savakkai képezett sóit állíthatjuk elő. Az említett képletekben szereplő általános jelek jelentése: (XV) képlet: R1 , R 2 és Ar jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, A1 1—4 szénatomos alkiléncsoportot képvisel. (XVI) képlet: Ar és A 1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 hidrogénatomot, metilgyököt vagy klóratomot, R6 hidrogénatomot vagy metilgyököt képvisel. (XVII) képlet: Ar és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. (XVIII) képlet: Ar és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. (XIX) képlet: A1 , R 5 és R 6 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. (XX) képlet: A1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a szokásos gyógyszervivőanyagokkal kombináltan alkalmazhatjuk ember- és állatgyógyászati célokra. Vivőanyagként enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba; ilyen anyagok pl. a víz növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin stb. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, különösen olajok vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok használhatók fel. Enterális alkalmazásra készíthetők továbbá tabletták vagy drazsék, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök vagy krémek. E készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy tompítószereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek adagolási egységenkint előnyösen 0,1 mg és 50 mg közötti adagban alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 3,5 g magnéziumból és 21 g metiljodidból 80 ml absz. éterben Grignard-vegyületet állítunk elő. Ehhez keverés közben hozzáadjuk 10 g 1--(3,4-metiléndioxiíeniI)-2-[N'-(4-metil~tiazolil-2)-piperazinol-2-ciano-etán (op. 114—115 C°) 120 ml. absz. tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után híg sósavat adunk a reakcióelegyhez és a szerves fázist különválasztjuk. A vizes fázist éterrel mégegyszer mossuk, majd vizes ammónium hiperoxid oldattal hűtés közben meglúgosítjuk. A kivált olajszerű nyers bázist éterrel felvesszük, az éteres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfátban szárítjuk és bepároljuk. A maradókként kapott 9,9 g nyers bázist hidroklorid alakjában tisztítjuk. Az így nyert l-(3,4--metiléndioxifenil)-2-[N'-(4-mctil-tiaz.olil-2)-piperazinoj-propán-dihidroklorid 238—240 C°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: l-(3,4-metiléndioxifenil)-2-fN'-(4-metiI-tiazolil-2)-piperazino]-bután-dihidroklorid, op. 236—238 C°; n-propilmagnéziumbromiddal: l-(3,4-metiléndioxifenil)-2-[N'-(4-metil-tiazolil-2)--piperazino]-pentán-dihidroklorid, op. 204— 206 C°; 3,4-metiIéndioxifenil-[N'-(4-metil-tiazolil-2)-piperazino]-acetonitrilből (op. 133— 135 C°): l-(3,4-metiléndioxifenil)-l-[N'-(4-metil-tiazolil-2)--piperazino]-etán, fp.0 .i 236—239 C°, dihidroklorid op. 256—258 C° (boml.); l-,(3,4-etiléndioxifenil)-2-j[N'-(4-metil-tiazolil-2) -piperazino]-2-ciano-etánból (op. 141—143 C°): l-(3i,4-etilénidioxifenil)-2-[N'-'(4Hmefil-tiazolil-2)piperiazimoj-propián, idihiidröklorid' op. 2.4S—250 C° (boml.); l-(3,4-etiléndioxifenil)-2-[N'-(4-metil-tiazolil-2)-10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 6
