153850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-metil-3,4-dihidroxifenilalanin előállítására
153850 3 dihidroxi-vegyülettől különböző 3,4-diszubsztituált vegyületet kívánunk előállítani. Olyan esetekben, amikor az (1) általános képletű kiindulóanyagban Rx és R 2 legalább egyike valamely hidrogéntől különböző helyettesítő, akkor az alábbi dezalkilezési eljárások valamelyikét kell alkalmazni: a) A reakcióelegyet a D- vagy L-alfa-halogénezett sav ammonolízise után bepároljuk és a maradékot felemelt hőmérsékleten erős vizes halogénhidrogénsavval reagáltatjuk, amikoris az L-alfa-metil-(3,4-dihidroxifenil)-alanin megfelelő addíciós sóját kapjuk. A D- és L-alfa-halogénezett savval kapott reakciótermékeket az ammonolízis után kívánt esetben egyesíthetjük is és így reagáltathatjuk a savoldattal. Az L-alfa-metil-(3,4-dihidroxifenil)-alanin addíciós sójából a szabad savat oly módon nyerhetjük, hogy a sót valamely rövidszénláncú alkilénoxiddal reagáltatjuk vagy óvatosan semlegesítjük. b) Eljárhatunk oly módon is, hogy a D- ül. L-alfa-halogénezett sav ammóniával való reagáltatása útján a fentemlített módon kapott maradékot valamely szerves savanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatjuk, amikoris a megfelelő N-acil-L-alfa-metil-(3,4-diszubsztituált-fenil)-alanint kapjuk. Ezt az N-acil-vegyületet alumíniumhalogeniddel reagáltatjuk, majd ásványi savval hidrolizáijuk, amikoris az L-alfa-metil-(3,4-dihidroxifeni])-alanin addíciós sója keletkezik. Ez utóbbiból a szabad savat a fentebb említett módon nyerhetjük. A kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő DL-alfa-halogén-alfa-(3,4-diszuhsztituált-beiizil)-propionsav a 3,4-helyzetben hidroxi- és/vagy metoxi-csoportot tartalmazhat, az alfa-helyzetű halogénatom pedig klór vagy bróm lehet. Előnyös a DL-alf a-klór-alí a-(3-metoxi-4-hi droxibenzil)-propionsavat használni kiindulóanyagként. A kiindulóanyag előállítása az (A) reakció-folyamatábrán szemléltetett módon, a megfelelő 3,4-diszubsztituált-fenilamin diazotálásával és a diazotált termék metilmetakriláttel, CuCJ, jelenlétében való reagáltatása útján történhet: ily módon a DL-a!fa-halogén-alfa-(3.4-diszubsztiíuált-bcnzilj-propionsav-metilésztert kapjuk. Ezt az észtert azután bármely ismert módszerrel hidrolizálva kapjuk a kiindulóanyagul szolgáló szabad savat. Megjegyzendő, hogy olyan esetekben, amikor kiindulóanyagként az alfa-halogén-alfa-(3,4-dihidroxibenzil)-propionsav kerül alkalmazásra, sem dezalkilezésre, sem acilezésre és alumíniumhalogeniddel való reagáitatásra nincsen szükség. A tömény savval vagy alumíniumhalogeniddel való reagáltatás csak olyan esetekben szükséges, amikor a vegyületet dezalkilezm kell, hogy a kívánt 3,4-dihidroxi-vegyüíethcz jussunk. A csatolt rajz szerinti (A) és (B) reakció-folyamatábra a kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő vegyületek ill. az L-fenilalanin-származékok előállítási módját szemlélteti. E reakció-folyamatábrákon az általános képletekben szereplő Rx és R 2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilgyököt, X pedig klór- vagy brómatomot képvisel. A (II) reakció-folyamatábrán feltüntetett 5 egyes reakciólépések alkalmával az alábbi műveletek és reakciófeltételek kerülnek alkalmaid 15 20 25 £0 40 Zü 60 (1) reakciólépés: rezolválás bármely ismert rezolválási módszerrel. (2) reakciólépés: reagáltatás lényegileg tiszta ammóniával, bármely erre alkalmas hőmérsékleten, a halogénatom aminocsoporttal való lényegileg teljes kicseréléséig, majd az ammónia feleslegének elpárologtatása. (3) reakciólépés: reagáltatás ammónia és víz vagy ammónia és rövidszénláncú alkanol (metanol, etanol, butanol vagy hasonlók) elegyével, a halogénatom aminocsoportra történő lényegileg teljes kicseréléséig, majd az ammónia feleslegének elpárologtatása. (4) reakciólépés: a (2) vagy (3) reakciólépésből kapott termék reagáltatása híg ásványi savval. (5) reakciólépés: a (2) vagy (3) reakciólépésből kapott termék acilezése (pl. valamely alkánsavanhidrid, alkánsavhalogenid, aralkánsavanhidrid. aralkánsavhalogenid vagy hasonlók segítségével), majd alumíniumhai.cgsnid hozzáadása és reagáltatás híg. ásványi savval.. (6) reakciólépés: tömény vizes halogénhidrogénsav (mint sósav, brómhidrogénsavat vagy hasonlók), előnyösen 20% feletti töménységű sósav, még előnyösebben megnövelt töménységű (35—45%-os) sósav hozzáadása a (2) vagy (3) reakciólépésből kapott termékhez, beforrasztott csőben, felemelt, e":őnyösen 125 C° feletti, célszerűen 145--165 C° hőmérsékleten, a lehasítás lé' , ü 1 i K i (7) 1 ! 1 í i ] U \ 1 ~ í 1 % T u ! i \ •> m h \ 11 i i 1 i ) il i b i i 1 i 11 I YU > i T)f- 1 ^ 1 1 l 1 1 i n*" c*\ \ xia | i ±v. i x J Vi"> i n . _vi hu. oilok i 7 ialh *• >k A i\ -] j i ib i't kiliariki ill v. i Y i + 1 f í \ •>-1 1 1 l l^vl 1 v ' 1 1 d 1 O Ell pl 1 1 l' ! hl/l ' itll \ 1 )l 1 l lllb 1 1 ) / 1 i ni a i í I i ' i í >.< > . \ 11 < i '-t^ clűn i pi p U ) ill 1^1 \i \ ic\iil ' i «ic a a Ka il (<-tin<l in tinói, propanol és hasonlók), előnyösen azonban aceton vagy szek.butanol, legcélszerűbben azonban aceton lehet. Előnyös, ha oxidok alkalmazása esetén e reakciólépés előtt a (4) reakciólépésből esetleg visszamaradt vizet eltávolítjuk. Amennyiben semlegesítünk, erre a célra vizes oldószert használunk. A reakcióhőmérsékletnek nincs 2
