153850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-metil-3,4-dihidroxifenilalanin előállítására
153850 döntő jelentősége, 0 C°-tól az oldószer forrpontjáig menő hőmérsékleten, előnyösen 5—35 C°-on, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. {7a) reakciólépés: ugyanaz, mint a (7) lépés, 5 ha a kiindulóanyagban Rx és R 2 helyén hidrogénatom áll. Az (1) reakciólépésben az alfa-halogén-disziubsiztituált-ibenzil-piropionisaviat a nagyszámú io ismert módszer bármelyike szerint rezolválhatjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egyes racem elegyeket elegykristályok helyett eutektikumok alakjában választunk le; így a racem elegy könnyen szétválasztható és egyes ilyen 15 esetekben az egyik izomer szelektíven lecsapható. Jóval előnyösebb azonban, a szokásosabb kémiai rezolválási módszerek valamelyikét alkalmazni. Az ilyen módszerek lényege az, hogy a racem elegyből valamely optikailag aktív 20 rezolválószer segítségével diasztereomór-párt képezünk. így egy optikailag aktív bázist a fentemlített propionsavszármazék karboxilesoportjávai reagáltathatunk. A kapott diasztereomérek oldhatóságának különbözősége lehetővé 25 teszi, hogy az egyik izomer-alakot szelektíven kikristályosítsuk. Ismeretes továbbá a rezolválásnak egy harmadik, nagy lehetőségeket ígérő módja is, a szelektív enzimes reakciókon alapuló biokémiai módszer. Ennek az alkalmazása TQ esetén a DL-alfa-halogén-propionsavat valamely aszimmetrikus oxidáz vagy dekarboxiláz enzim hatásának tesszük ki, amely oxidáció vagy dekarboxilezés útján szelektíven az egyik, rendszerint az L-izomért bontja el, míg a másikat c g változatlanul hagyja. Még használhatóbbnak mutatkozik hidroláz enzimek alkalmazása a racem propionsavszármazék kezelésére; ily módon az alfa-halogénezett sav egyik izomer-alakját kapjuk; így pl. az alfa-halogénezett pro- 4Q pionsav karboxi-észtereit vagy karboxilátjait valamely észteráz enzim hatásának vethetjük alá, amely szelektíven elszappanosítja az egyik enantiomorf alakot, míg a másikat változatlanul hagyja. A gyakorlatban azonban úgy talál- á5 tuk, hogy a DL-alfa-halogén-propionsav legcélszerűbben valamely optikailag aktív bázissal való sóképzés útján rezolváiható. Ilyen bázisként pl. kinin, brucin, cinkonidin, cinkonin, morfin, kinidin vagy sztrichnin használható. 50 Előnyösen kinint, brucint vagy sztrichnint, ezek közül is legcélszerűbben kinint használhatunk erre a célra. Ha a rezolválást az alfa-halogén-propionsav optikailag aktív sójának képzésével végezzük, 5g a reakcióhőmérséklet 0 C°-tól az alkalmazott oldószer forrpontjáig terjedhet. Célszerűen azonban szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő az L-alfa-halogénezett sav sójának leválási sebességétől függ; rendszerint nincsen 60 szükség fél óránál hosszabb reakcióidőre. Maga a reakció közönséges sav-bázis reakció, amely bármely ismert módon lefolytatható. A levált L-alía-halogéiiisót és a szüredékből kinyert D-alfa-halogén-sót azután bármely ismert mód- 55 szerrel (pl. híg vizes ásványi savval való kezelés útján) átalakíthatjuk a megfelelő alfa-halogénezett propionsawá. Előnyös, ha az optikailag aktív bázist és az alfa-halogénezett savat egyenértékű mennyiségekben alkalmazzuk a reakcióhoz. Kívánt esetben a kapott D- ill. L-sót közvetlenül, a szabad sav külön műveletben történő előállítása nélkül használhatjuk fel a következő reakciólépésekben. A (3) reakciólépésben esetleg bekövetkező racemizálódás mértékét az ammóniának az L-alfa-halogién-piropionsiav-szárraazékihoz való mennyiségi aránya szabja meg. Az ammonolízisreakció lefolytatására alkalmazott hőmérséklet ugyan nem döntő jelentőségű, de némi csekély szerepe azért van a kapott termék optikai aktivitásának mértéke szempontjából. Célszereűn +50 C° és —45 C° közötti hőmérsékletek alkalmazhatók. Ha az ammonolízis-reakcióhoz ammóniát egymagában alkalmazunk — (2) reakcióiépés — és az ammónia forrpont] át meghaladó hőmérsékleten dolgozunk, akkor az ammonolízist célszerűen lezárt edényben hajtjuk végre. Az ilyen fajtájú reakciók teljes végbemeneteléhez általában néhány órától néhány napig terjedő reakcióidő szükséges, a reakcióban szereplő vegyületek fajtájától és egyéb reakciókörülményektől is fügően. A (3) reakciólépésben ammónia és víz vagy ammónia és valamely rövidszénláncú alkanol elegyét használhatjuk: ammónia és víz elegyét eiőnyösebbnek tartjuk. A (4) reakcióiépés akkor kerül alkalmazásra, ha kiindulóanyagként a 3,4-dihidroxi-vegyületet használtuk, vagy pedig ha előbb a 3,4--metoxi- vagy metoxi-hidroxi-vegyületet akarjuk előállítani, amelybői azután az (5) vagy (6) reakciólépés útján juthatunk a 3,4-dihidroxi-végtermékhez. Ebben az esetben a (2) vagjy (3) reakciólépésekből kapott reakcióelegyet valamely híg vizes halogénhidrogénsav (mint sósav, brómhidrogénsav vagy hasonlók) feleslegével kezeljük, előnyösen sósavat használhatunk erre a célra. Ha a (2) vagy (3) reakciólépések reakcióelegyéből az ammóniát nem távolítjuk el a savval való kezelés előtt, akkor a halogénhidrogánsavat rendkívül nagy feleslegben kell alkalmazni; ezért célszerű, ha az ammóniával reagáltatott terméket csak az ammónia elpárologtatása után hozzuk a savval reakcióba. A savval való reagáltatás bármely alkalmas hőmérsékleten, pl. 0 C° és 100 C° között, előnyösen 15—40 C°-on, célszerűen azonban szobahőmérsékleten történhet, A savat oly mennyiségben kell alkalmazni, amennyi elegendő ahhoz, hogy lényegileg a fenilalanin-származék hidrohalogenidjét kapjuk termékként; előnyös azonban a (4) reakciólépés alkalmazása esetén az ammónia és az esetleg jelenlevő alkohol feleslegét elpárologtatni, majd a híg vizes sósavat sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazni, így a szabad aminosavhoz juthatunk. Ez az aminosav semlegesítés hatására kiválik a vizes oldatból, A (6) reakciólépésben igen célszerű a (2) vagy 3
