153834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
153834 gyengén savanyú közeg előállítására magát a piridoxin-hidrokloridot használjuk. Az (la) képletű izomerizálási termékeket [ezek oly (1) képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol R2 és R 3 együtt a (2) képletű atomcsoport vagy oxigénatom] adott esetben az (1) képletű vegyületekké hidrolizáljuk, melyekben R2 és R 3 egyaránt hidroxil-csoport. Ezt a hidrolízist ismert módon pl. sósavval hajthatjuk végre. A közeg savassága, melyben a hidrolízis lefolyik, lényegesen nagyobb a gyengén savanyú közeg savasságánál, melyben az (5) képletű addíciós termék (la) képletű vegyületté izomerizálása zajlik le, így pl. a pH kb. 0,5. A találmány szerinti eljárás (1) képletű termékei, ha nem már só alakjában keletkeznek, ismert módon savaddiciós sókká alakíthatók át. A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről ismertetik. 1. példa: Hőmérővel, visszafolyató hűtővel és gázbevezető csővel felszerelt 1 literes gömblombikban argon atmoszférában 426,6 g 2-izopropil-4,7--dihidro-l,3-dioxepin (3 mól) és 25,4 g 4-metil-5-etoxi-oxazol (0,20 mól) elegyét, három óra hosszat, 190 C° hőmérsékletű olajfürdőn visszafolyatás közben főzzük. Ezután a reakcióelegyet a nem reagált kiindulási anyagok visszanyerése céljából elpárologtatóban (Rollverdampfer) desztilláljuk. A desztillációs maradékot (Diels— Alder-adduktum) félre tesszük és elkülönítve feldolgozzuk. A kb. 20% nem reagált 4-metii-5-etoxi-oxazolt tartalmazó desztillátumot 115,4 g 2-izopropil-4,7-dihidro-l,3-dioxepinnel (0,812 mól) és 25,4 g 4-metil-5-etoxi-oxazollal (0,20 mól) az eredeti 15 : 1 mólarányra állítjuk be és három óra hosszat visszafolyatás közben főzzük. Ezt az eljárást hatszor megismételjük és az első desztillációs maradék nélkül (az első reakcióban csak 80% oxazol lépett reakcióba) összesen 258,4 g Diels—Alder-adduiktumot ad (az öt reakció kitermelése: 96,2%). Kavaróval, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és gázbevezetőcsővel ellátott 1,5 literes négynyakú gömblombikba argon atmoszférában 10,25 g piridoxin-hidrokloridot (0,050 mól), 200 ml vizet és 250 ml 94%-os etilalkoholt adunk. Az így kapott oldathoz a fenti Diels—Alder-adduktum (258,4 g) 100 ml 94%-os etilalkohollal készített oldatát 2 óra lefolyása alatt cseppenként hozzáadjuk. A hozzáadás alatt a reakcióelegyet vízfürdőn 25 C°-on tartjuk és ezt követően m';g 15 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk. A kapott elegyhez 245 mi 3n sósavat adunk és az alkoholt vízsugárvákuumban leszívatjuk. A piridoxin-izobutiraldehidacetal-hidroklorid így kapott oldatához 100 ml tömény sósavat adunk és elpárologtatóban először csökkentett vízsugárvákuumnál izobutiraldehidet, maid teljes vákuumnál vizet gőzölögtetünk el (70 C°-os vízfürdőn). A száraz maradékot 250 ml abszolút etilalkohollal íeliszapoljuk és éjszakán át —20 C°-on állni hagyjuk. Ezután a terméket lenuccsoljuk és súlyállandóságig szárítjuk. 189,1 g piridoxin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 5 207—210 C°. Kitermelés: 189,1—10,25=178,85 g vagy 87%. 10 15 20 SO 40 45 55 60 65 2. példa: Manométerrel és hőmérővel felszerelt, rozsdamentes acélból készült 500 ml-es autoklávban argon atmoszférában 300,3 g 4,7-dihidro-l,3-dioxepin (3 mól) és 25,4 g 4-metil-5-etoxi-oxazol (0,20 mól) elegyét 180 C°-os olajfürdőn három óra hosszat hevítjük, miközben a nyomás 3 attra emelkedik. A hideg reakcióelegyet a reakcióban résztvevő anyagok nem reagált részének visszanyerése céljából elpárologtatóban desztiilációnak vetjük alá. A desztillációs maradókot (Diels—Alder-adduktum)' félretesszük és külön dolgozzuk fel. A kb. 20% át nem alakult 4--metil-5-etoxi-oxazolt tartalmazó desztillátumot 81,2 g 4,7-dihidro-l,3-dioxepmnel (0,812 mól) és 25,4 g 4-metil-5-etoxi-oxazollal (0,20 mól) az eredeti 15 : 1 mólarányra hozzuk és előbb 3 óra hosszat autoklávban hevítjük. Ezt az eljárást hatszor elvégezzük és az első desztillációs maradék nélkül (az első '• reakcióban csak 80% oxazol lépett reakcióba) összesen 221,0 g Diels— Alder-adduktumot kapunk (ez 5 reakció kitermelése 97%). A két sztereoizomér racemát elegyének (kb. 50 : 50) olvadáspontja 50—70 C°. Izopropiléterből történő frakcionált kristályosítással az endo-exo-racemátok elválaszthatók (olvadáspont 100—102 C° és 90—91 C°). Kavaróval, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és gázbevezetőcsővel felszerelt 1 literes négynyakú lombikba argon atmoszférában 10,25 g piridoxin-hidrokloridot (0,050 mól) és 200 ml vizet adunk. Ezután a fenti Diels—Alder-adduktum (221,0 g) 200 ml vízzel készített oldatát 2 óra alatt cseppenként ehhez a vizes piridoxin-hidroklorid oldathoz adjuk. A hozzáadás alatt a reakcióelegyet vízfürdőn 20 C°-on tartjuk és azután még 15 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Az elegyhez 245 ml 3n sósavat adunk és a vizet vízsugárvákuumban 70 C°-on elgőzölögtetjük. A piridoxin-formaldehidacetal így kapott nyers hidrokloridjához (198 g) 800 ml kb. 25%os metanolos sósavat adunk és az oldatot jégfürdőn való hűtés közben sósavgázzal telítjük. A reakcióedényre Vigreux-feltétet szerelünk és a reakcióelegyet 90 C°-os olajfürdőn oly módon melegítjük, hogy a képződött metilal (dimetoximetán) három óra alatt ledesztilláljon. A reakcióelegyet ezután elpárologtatóban szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml metanol és 200 ml aceton elegyével íeliszapoljuk. 15 órás hűtés (5 C°) után nucesolunk, aeetonnal mosunk és súlyállandóságig szárítunk. 186,3 g piridoxin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 208—210 C°. Kitermelés: 186,3—10,25 = 176 g vagy 85%. 3
