153759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfanilamid-származékok előállítására
153759 9 10 Azután az el nem használt szulfanilamidot kiszűrjük és a szűredék pH-értékét 5 n sósavval 6,0-ra állítjuk be. 1 óra múlva a levált nyers terméket leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ilyimódon 205—207°-on olvadó N'-(6-ci'klopropil-pirimi'din-4-il)-szulfanilamidot kapunk. 2. péda: a) 9,5 g acetamidin-hidrokloridot hozzáadunk 15,6 g béta-oxo-ciklopi'opánpropionsav-etilészter és 5 ml abisz. etanol elegyen ez: és alaposan, elkeverjük. Ezután 4 g nátriumhidroxid-tablettát és 5 ml vízmentes etanolt adunk hozzá és a nátriumhidroxid oldódásáig időnként felkeverjük. Az elegyet ezután 'egy kristályosítócsészében vákuum-exszikkátorban 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt, tömény kénsav felett állni hagyjuk. A kénsavat naponta frissre cseréjük ki. Kb. 1 hét múlva a reakcióelegy beszáradt, ekkor 4 g nátrfumkarbonáttal és 5 g nátriumhidrogénkarbonáttal porrá őröljük és alaposan elkeverjük. Ezt a keveréket benzollal kb. 18 óra hosszat folytonosan extraháljuk, majd a benzoics kivonatot 200 ml térfogatra bepároljuk és 100 ml hexánt adunk hozzá. A 204—206°-on olvadó tiszta 6-GÍklopropil-2-metil~4-pirimidinol k i kristályosodik. b) 1,5 g fenti hidroxi-vegyületet 7,5 ml foszforoxikioriddal és 1,5 ml 'N,N-dietilanilinnal 45 percig keverünk 90° hőmérsékletű fürdőben. A kapott barna oldatot 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot jég hozzáadásával elbontjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített étere» kivonatot híg jéghideg nátriumhidrogénkarboná toldattal, ma j d vízzel mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk.. Az éter ledesztillálása után barna olajszerű termék alakjában marad vissza a 4-klór-6-ciMopropil-2-metil-pirirnidin, amelyet felhasználunk közvetlenül a szintézis következő lépésében. c) 1,5 g fenti nyers kloridot 4,1 g szulfanilamid-nátriumsoval 20 ml dimetilforniamidban, 0,1 g trimetiiamin hozzáadásával 18 óra hosszat keverünk 60° hőmérsékletű fürdőben. A kapott szuszpenziót nagyvákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és a pH-t szilárd szénsavval 8—9 értékre állítjuk be. Kb. 1 óra múlva a jéghideg elegyet leszűrjük és a szulfanilamid feleslegét elkülönítjük. A szűredéket 5 n sósavval 5'—6 pH-értékre állítjuk, amikorisa nyers reakciótermék először kenőcsszerű alakban, majd kristályosan kiválik. E terméket tisztítás céljából izopropanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, majd 80° hőmérsékleten, 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 20 óra hosszat •szárítjuk. Az így kapott N-1-(6-ciklopropil-2-nietil-pirirnidi, n-4-il)-sz , ulfaniliarnid, gyenge gázfejlődés közben 186—187°-on olvad. 3. példa: a) 2,53 g nátrium 60 ml vízmentes etanollal készített oldatából, 8,75 g tiokarbaniidból és 15,6 g béta-oxo-ciklopropán-piropionsav-etilészterből az 1. példa a) pontjában leírthoz; hasonló módon egy i6-ciklop, ropil-2-t.ijouracilt tartalmazó reakcióelegyet állítunk elő. A merkaptoivegyület izolálása nélkül a még forró elegyhez előbb 20 ml vizet adunk, majd 9,3 ml dimetilszulfátot csepegtetünk hozzá. Exoterm reakció következik be, így a dimetiiszulfát hozzáadása a reakcióelegyet gyenge forrásba hozza. A hozzáadás befejezése után az elegyet 15 percig tovább forraljuk, majd a zavaros oldatot, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 90 ml vízben oldjuk, kevés 2 n nátriumhidroxidoldattal 9 piH-értékre állítjuk be és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist ö n sósavval 1—2 pH-értékre savanyítjuk, jéghűtés mellett 1 óra hosszat, keverjük, majd a képződött 6-ciklopriopil-:2-metiltio-4-pirimidinolt leszivatással elkülönítjük; a kapott termék 196—198°-on olvad. A 6-ciklopropíil-2-metiltio-4-pirímidinol előálítható olymódon is, hogy 16,7 g S-metil-izotiokarbamid-szulfát 40 ml vízmentes metanollal készített oldatát 5,06 g nátrium 40 ml vízmentes metanollal készített oldatával reagáltatjuk, majd 15,6 g béta-oxo-ciklopropánpropionsav-etilésztert adunk jéghűtés közben, hozzá és. az elegyet jéghűtés mellett 20 óra hosszat, azután 20—25° hőmérsékleten 4 napig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk, az oldatot 5 n sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk és a kivált 6-ciklo-propil-2-metiltio-4-pirimidinolt leszivatással •elkülönítjük. A kevés vízzel mosott és megszárított termiek 196—199°-on olvad. b)—c) A 2. példa b) pontjában leírt eljáráshoz hasonló módon a fentiek szerint kapott 6--ciklopropil-2-metiltio-4-pirimidinolból fosziforoxikloriddal és dietilanilinnal nyers 4-klór-6--ciklopropil-2-metiltio-pirimidint állítunk elő, amelyet azután a 2. példa c) pontjában leírt módon szulfanilamid-nátriurnsóval reagáltatunk. Ilymódon N! -.(6-ciklopropil-2-metiltio-pirimidin-4-il)-szulfanilamidot kapunk, amely 133—165°on olvad. 4. példa: a) 23 g O-nietil-izokarbamid-hidroklorid 80 ml vízmentes metanollal készített oldatához 9,2 g nátrium 100 ml vízmentes metanollal készített oldatát csepegtetjük, miközben hűtőfürdő segítségével gondoskodunk arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék, —5° fölé. Ezután 31,2 g béta-oxo-dklopropánpropionsav-etilésztert csepegtetünk a reakcióelegyhez és 20—25° hőmérsékleten, 2—3 napig keverjük. Utána vákuumban bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékot 100 ml vízzel eldörzsöljük, és 2 n sósavval 4 pH-értékre savanyítjuk. A levált 6--ciklopropil-2-metoxi-4-pirim,idmol közvetlenül felhasználható a következő reakció-lépéshez. Tisztítás céljából 50%-os. etanolból át is kristályosíthatjuk; az így kapott tiszta termék 10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 5
