153744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos guanidinszármazékok előállítására

153744 5 6 vagy árucsoport van behelyettesítve, eddig nem voltak ismeretesek, előállíthatók azonban a megfelelő diketonokból és aminoguanidinokból (IX képlet) ismert módszerek szerint. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, de a találmány terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák, minden hőmérsékleti adat Celsius-fokokban van megadva. Az olvadás- és forrpontok korrigálatlanok. 1. példa: N-[2-(cisz-2,6-dimetiI-piperidino)-etilamino]-guanidin és N-amino-N-[2-(cisz-2,6-dimetü~piperidino)-etil]-guamdin 1,71 g l-(2-hidrazino-etil)-cisz-2,6-dimetil-piperidin és 1,75 g l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-hidroklorid 30 ml kloroformmal készült oldatát 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vákuumban bepároljuk, a maradványt vízben oldjuk, és a keletkezett 3,5-dimetil-pirazol eltávolítására háromszor metilénkloriddal kirázzuk. Ezután a vizes oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradványt megszárítjuk. A kapott nyerstermékből vagy a

) szerint az első vagy b) szerint a második cím szerinti komponenst elkülönítjük. a) A nyersterméket metilénkloridban felvesszük, a kapott oldatot a végtermék egy kristályával beoltjuk, és 5 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, kb. 15 ml metilénkloridban felvesszük, és a szuszpenziót rövid ideig forraljuk. A fel nem oldott anyagot szűrőre visszük, elválasztjuk, majd vákuumban megszárítjuk. Az így kapott N-[2-(cisz-2,6-dimetil-piperidino)-etilamino]-guanidin-monohidrokloridot etanolos vagy metanolos éterből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 153—156°. b) A nyersterméket kevés etanolban oldjuk, egy egyenértéksúlynyi etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá, beoltjuk, és hűtőszekrényben állni hagyjuk, mire az N-amino-N-[2--(cisz-2,6-dimetil-piperidino)-etil]-guanidin-dihidroklorid kikristályosodik. Olvadáspontja etanolból átkristályosítva 221—222°. A kiindulási anyagként használt l-(2-hidrazino-etil)-eisz-2,6-dimetil-piperidin a következőképpen állítható elő: Cisz-2,6-dimetil-piperidint etilénoxiddal igen kevés víz jelenlétében 18 óra hosszat autoklávban 100°-on tartunk. A kapott l-(2-hidroxi-etil)-cisz-2,ß-dimetil-piperidinhez vízmentes benzolban forralás és keverés közben tiomlkloridot adunk, mire l-(2-klőretil)-cisz-2,6-dimetil-piperidin-hidr okierid keletkezik 177—178° olvadásponttal, A klóretilszármazékot végül kloroformos oldatban több óra hosszat forralás közben hidrazinhidráttal keverjük, lehűlés után a kloroformos réteget elválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített, magnéziumszulfát fölött megszárított szerves fázisokat bepároljuk, és a maradványt vákuumban frakcionáljuk. A (2-hidrazino-etil)-származék 128—133°-on forr 11 torr nyomás alatt. Az l-(2-hidroxietil)-cisz-2,6-dimetil-piperidin azonban a következőképpen is előállítható: 11,3 g cisz-2,6-dimetil-piperidin és 8,35 g brómecetsav-etilészter 100 ml benzollal készült oldatát 18 óra hosszat forraljuk, miközben kb. 15 perc elmúltával cisz-2,6-dimetil-piperidin-hidrobromid kezd kristályosan kiválni. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakciókeveréket 200 ml éterrel hígítjuk, szűrőre visszük, és a szűrési maradványt 50 ml éterrel mossuk. Az egyesített szüredékeket gyenge vákuumban bepároljuk, és a maradványt ledesztilláljuk. A kapott 2-(eisz-2,6-dimetil-piperidino)-ecetsav-etilészter forráspontja 138°/50 torr. 2,88 g lítiumaiumíniumhidridet 100 ml vízmentes éterben szuszpendálunk, és keverés közben hozzácsepegtetjük 10,0 g 2-(cisz-2,6-dimetil-piperidino)-ecetsav-etilészter 50 ml vízmentes éterrel készült oldatát oly módon, hogy az éter gyengén forrjon. Ezután éjjelen át melegítjük, 0°-ra hűtjük, és a reakciókeverékhez 0—5°-on cseppenként 5 ml káliumkarbonáttal telített nátronlúgot, majd vízmentes káliumkarbonátot adunk, amíg durva szuszpenzió keletkezik. A szilárd terméket szűrőre visszük, és összesen 300 ml éterrel mossuk; az egyesített éteres szüredékeket bepároljuk, és a maradványt vákuumban ledesztilláljuk. Forráspontja "109—-110713 torr. 2. példa: N-Amino-N-[2-(cisz-2,6-dimetil-piperidino)-etil]-guanidin 0,83 g ciánamidnak 20 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 3,4 g l-(2-hidrazinoetil)-cisz-2,6-dimetü-piperidmt, majd utána 0,55 ml tömény kénsavat adunk. 20 óra hosszat 105°-os olajfürdőben melegítjük a reakciókeveréket, majd 0°-ra hűtjük, és a kristályos félszulfátot szűrőre visszük. Olvadáspontja" 154—258°. A félszulfát forró metanolos oldatához fél mól kénsavat adva megkapjuk a szulfátot. Az oldatot lehűtjük, a kikristályosodott sót szűrőn elválasztjuk, és metanollal utánamossuk. Olvadáspontja 278—280°. Hidroklorid: A félszulfátot nátronlúggal aktivált anionkicserélővel kezeljük, és a bázist sósavval reagáltatjuk. Olvadáspontja bomlás közben 168—170°. 3. példa: N-Amino-N~[2-(transz-2,6-dinietü-piperidino)-etii]-guanidin 0,83 g ciánamidnak 20 ml etán óllal készült oldatához keverés közben egy adagban 3,4 g 1-(2-hidrazinoetil)-transz-2,6-dimetil-piperidint adunk, mire a keverék enyhén (24°-ig) felmelegszik. Tovább keverve ezután 7 perc alatt 10 15 20 25 E0 E5 40 45 50 55 60 3