153717. lajstromszámú szabadalom • eljárás guanidin-származékok előállítására
3 Az (i) reakció alatt vagy az amin, vagy az izokarbamid célszerűen savas addíciós sóként van jelen, úgyhogy egy molekula-ekvivalens sav van jelen. Ha amin-felesleget használunk, akkor az izokarbamid célszerűen a sóként jelenlevő reagens. A Q1 NH2 általános képletű primer amint bármilyen megfelelő alakban használhatjuk. Például a metil-amint alkoholos vagy vizes oldatban alkalmazhajuk, bár vizes oldat használata esetén előnyös az elegyíthetőség szempontjából, ha a reakcióközegben elegendő alkohol van j elén. Kedvezőnek találtuk azt az esetet, amikor a közbenső izokarbamid egy N-arilizokarbamid, úgyhogy az (i) reakcióban Q'NHj ammónia, metil-amin vagy etil-amin. Ha azonban a Q'NH2 gyök aril-^amin, például benzil-amin, ügyelni kell arra, hogy ne használjunk amin-felesleget, mert különben egynél több aril-maradék reagálhat, aminek következtében poliaril- és egyéb guanidinek keletkeznek szennyezésként. Az I általános képletű vegyületek módosított szintézisére szolgáló fentebbi (i) reakcióval nemcsak a kellemetlen merkaptán-melléktermék képződését küszöbölhetjük ki, hanem a reakciót alacsonyabb hőmérsékleten is lejátszathatjuk, mint az S-szubsztituált izotiokarbamid felhasználása mellett végbemenő megfelelő reakciót. A gyakorlatban a reakció szobahőmérsékleten, például 0 és 30 C° közötti hőmérsékleten is lejátszódik. '(A reakció természetesen gyorsabban lejátszatható valamivel magasabb hőmérsékleteken, a vegyi reakciókra érvényes általános szabályoknak megfelelően.) így a jelen találmány megjavult szintézismódot biztosít az I általános képletű szubsztituált guanidin-származékak előállítására, amely szintézis abban áll, hogy egy primer amint egy fentebb ismertetett O-szubsztituált izokarbamiddal reagáltatunk. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a guanidinek erősen bázikus anyagok, amelyeket rendszerint savas addíciós sók alakjában különítenek el. Ennek megfelelően a jelen leírásban használt guanidin kifejezést a savas addíciós sókra is érteni kell. Kívánt esetben az (i) reakció guanidin-termékét ismert módszerekkel, például lúggal, majd savval való kezelés, vagy ioncserélő oszlopon végzett kezelés útján átalakíthatjuk savas addíciós sóvá vagy másmilyen savas addíciós sóvá attól függően, hogy az anyagot először bázisként vagy sóként különítettük-e el. Miként fentebb már kijelentettük, az (i) reakció előnyösen úgy játszatható le, hogy a guanidint só alakjában kapjuk. Gyógyászati felhasználás céljára az I általános, képletű guanidinek nem mérgező savas addíciós sóit, így hidrokloridját vagy szulfátját kell előállítani, miként ez az irodalomban is le van írva. Az (i) reakcióhoz szükséges O-szubsztituált izokarbamidot úgy állíthatjuk elő, hogy alkiíező anyagot a megfelelő karbamiddal reagáltatunk. Az alkilező anyag célszerűen alkil-halogenid vagy dialkil-szulfát lehet, ahol az alkil-gyök 1—6 szénatomot tartalmaz. Előnyösen 4 használhatunk dialkil-szulfátokat, és különösen előnyös alkilező anyagnak találtuk a dietil-szulfátot. Például amikor dietil-szulfátot használunk, az O-szubsztituált izokarbamid-hozam 5 nagyobb, mint dimetil-szulfát használata esetén, és a termék tisztasága, valamint a. reakció kézbentartbatósága kedvezőbb. A gyakorlatban — miként a példákból is ki fog tűnni — ki lehet küszöbölni az éteres extrakcióból álló 10 lépést az, O-etil-izokarbamid előállítása közben. A karbamid alkilezési reakcióját előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 50 C° és 180 C° közötti hőmérsékleten foganatosítjuk. A reakció teljes befejeződéséhez szükséges időt a 15 hőmérséklettől erősen függőnek találtuk, de a reakcióidő bizonyos mértékig függ a felhasznált alkilező anyagtól is. Dimetil-szulfát felhasználása esetén a reakciót alacsonyabb hőmérsékleten kell lefolytatni, mert különben £0 könnyen helytelen irányban játszódhat le. A karbarnid alkilezési reakciója exoterm, és ügyelni kell arra, hogy a reakció közben ne lépjenek fel túlhevülések, mert ezek habzást és elbomlási eredményezhetnek. Amikor N-ben-25 zil-N'-metil-karbamidot dietil-szuMáttal alkilezünk, 15—25 perc reakcióidő kívánatos 120 C° és 140 C° közötti hőmérsékleten, míg 90 C° és 110 C° közötti hőmérsékleten 30 perctől 4 óráig terjedő időtartam, 70 C° és 85 C° közötti 30 hőmérsékleten pedig 6—9 óra időtartam igen előnyösnek mondható. A megadott határok közé eső hőmérsékletnek és reakcióidők a gyakorlatban igen kedvezők megjavult hozamok és/vagy nagyüzemi termelés szempontjából. Dimetil-25 -szulfát használata esetén a reakcióidő 130 C°-on 10 perc nagyságrendű, azonban ennél jóval magasabb hőmérsékleteken a reakcióidő annyira rövid, hogy a reakció ellenőrizhetetlenné válik, és erős habzás, valamint barna 40 színeződés lép fel, és könnyeztető hatású füstök képződnek. Ha 130 C° hőmérsékleten játszatjuk le a reakciót, a dimetil-szulfátból és N-benzil-N'-metil-karhamidból nyerhető N-benzil-N'-metil-O-metil-izokarbamidra vonatkozta-45 tott kitermelés 40% nagyságrendű, míg azonos karbamidból és dietil-szurfátból kiindulva az N-benzil-N'-metil-O-etil-karbamid-hozam 59% nagyságrendű. Amikor az O-szubsztituált izokarbamidot el-50 készítettük, azt el kell különíteni annak érdekében, hogy eltávolítsuk az alkilező anyag esetleges feleslegét. Ha ugyanis azt nem távolítanánk el, az (i) reakció folyamán mellékreakció játszódhatna le, amelynek során az alkilező ,5 anyag feleslege reagálhatna a primer aminnal, és így szekunder aminők képződnének. Az izokarbamid elkülönítésére megfelelő módszer abban áll, hogy vízzel kivonjuk az izokarbamidot só alakjában a kezdeti reakcióelegyből, majd 60 ebből a vizes fázisból nátronlúg hozzáadásával felszabadítjuk a szabad izokarbamidot. Ennek az az. előnye, hogy a lúg is elősegíti az alkilező anyag feleslegének a hidrolízisét alkohollá. Ezután a szabad izokarbamid bázist, mely nem 65 elegyedik a vizes fázissal, könnyen el tudjuk 2
