153717. lajstromszámú szabadalom • eljárás guanidin-származékok előállítására
153717 5 6 különíteni és megtisztíthatjuk például szerves oldószerrel, így éterrel végzett extrakcióval, majd visszaalakíthatjuk savas addíciós sóvá, amely ugyanaz vagy eltérő lehet, mint az eredeti só. A dietil-szulfát használatának egy további előnye abban áll, hogy kisebb, a vízben való oldhatósága, mint a dimetil-szulfáté', úgyhogy könnyebben eltávolítható, amikor az O-alkil-izokarbamid-sót vízzel extraháljuk a kezdeti reakci óelegy bői. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák segítségével közelebbről ismertetjük. 1. példa: 2,2 g N-benzil^N'-metil-karbamid 'és 3 g dimetil-szulfát keverékét 130 C°-on 10 percen át melegítettük. Lehűlés után az elegyet 25 ml vízzel extraháltuk, majd, a vizes extraktumot éterrel mostuk. Ezután a vizes, oldatot feleslegben adagolt szilárd nátrium-hidroxid' segítségével erősen megtúgosítottuk, majd éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot további szilárd nátrium-hidroxiddal szárítottuk, majd bepároltuk. Ilyen módon bázikus olaj maradt vissza, amelyet híg hidrogén-jodiddal kezeltünk, és így pH-ját 5-re állítottuk be; a felhasznált hidrogén-jodid nem tartalmazott kötetlen jódot. A hidrogén-jodiddal kapott oldatot ©0 C° alatti hőmérsékleten szárazra pároltuk, majd azeotrop módszerrel tovább szárítottuk. A szirupszerű maradék n-propanol-éterrel jól definiált N-benzil-N^O-dimetil-izoíkíarbamid-hidrojodid-kristályokat adott, 98 C° olvadásponttal (bomlással). 1 g izokarbamid-hidrojodidot szobahőmérsékleten kezeltünk 33%-os alkoholos metil-aminnai (2 ml). 24 óra eltelte után az: oldatot leszűrtük, ha volt benne oldhatatlan melléktermék, majd szárazra, pároltuk, és a visszamaradt fehér szilárd anyagot metanol és éter elegyéből átkristályosítottuk. A kapott N-benzil-N',N"-dimetil-guanidin-hidrojodid 195—197 C°-on olvadt. 2. példa: (a) 41 g N-benzil-N'-metil-karhamid és 70 ml dietil-szulfát keverékét visszafolyató hűtő alatt forraltuk 15—20 percen át szilikon-früdőn, 130 C° hőmérsékleten. A reakcióelegy kismértékben pezsgett ,és borostyánszínűvé változott. Lehűlés után alaposan extraháltuk vízzel (három csökkenő adagban 550 ml). Az egyesített vizes extráktumokat szűrőgyapoton keresztül szívás nélkül leszűrtük, és a szűredéket 75 g szemcsés nátrium-hidroxiddal kezeltük. Az elkülönülő olajat alaposan extraháljuk éterrel vagy toluollal, és az extraktumot pelyhes nátriumhidroxid felett szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után kb. 38 g (50%) N-benzil-O-etil-N'-metil-izokarbamidot kaptunk olajszerű bázisként, amelyet 70—75 ml 2n kénsavval gondosan semlegesítettünk (pH = 7,0), bróm-timol-kékkel végziett folt-próbákkal (ellenőrizve az anyag pH-ját. A tiszta semleges oldatot ezután éterrel vagy toluollal mostuk, és ilyen módon kevés (1,5—2,0 g) nem-bázikus anyagot távolítottunk el. A szintézis következő szakaszában az N-benzil-O-etil-N-metil-iziokarbamid-szulfát éter- vagy toluol-mentes vizes oldatát használtuk fel. Az N-henzil-O-etil-íN-metil-izokarbamid-szulfát oldatát 33%~os etanolos metil-amin-oldattal (160 ml) vagy 40%-os vizes; metil-arnin-oldattal kezeltük; az; utóbbi esetben az elegyíthetőség érdekében elegendő etanolt is adtunk a vízhez. Időnként' végzett rázassál az oldatot k:itisztottuk, majd szobahőmérsékleten 18 órán (éjjelen) át állni hagytuk. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson, szárazra pároltuk, és a visszamaradt szilárd fehér anyagot metanol és etanol elegyéből átkristályosítottuk:. Ilyen módon N-benzil-/N',,N"-dimetil-guanidin-szulfátot kaptunk az alábbi hozamokkal: első generáció: 25,9 g; o. p. 277—2:80 C°; második generáció: 2,8 g; o. p. 272—278 C°; harmadik generáció: 0,8 g; o. p. 240—258 C°. A hozam két lépésben így kb. 48% volt, szemben azzal a kb. 31%~kal, amit akkor kap~ tunk, amikor dimeül-szulfátot használtunk: a közbenső O-szubsztituáit N-metil-izokarbiarmd készítésére. (b) Amikor az N-benzil-N'-metil-karbamid és a dietil-szulfát közötti reakciót három óra alatt játszattunk le 100 C° hőmérsékleten, a két lépésben a kitermelés kb. 55% volt. A kitermelés akkor is jó volt, amikor a kezdeti reakciót 80 C°-on játszattuk: le 8 óra alatt. 3. példa: 70,4 g N,:N'-d:imetil-karbarnid és, 180 ml dietil-szulfát elegyét, 150—158 C°-on melegítettük szilikon-fürdőn 5 percen át. A sárga, szirupszerű termieket lehűlés után jól összeráztuk, 400 ml vízzel, majd az: alsó réteget, amely főleg dietil-szulfátból állt, eltávolítottuk. A felső vizes réteget jól kimostuk éterrel, majd 180 g szilárd nátrium-hidroxiddal kezeltük. Az elkülönülő olajat éterrel extraháltuk, és az eztraktumiot nátrium-hidroxid fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A visszamaradó olajat híg hidrogén-jodid-oldattal semlegesítettük, és az így kapott vizes oldatot leszűrtük, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítottuk; az így kapott N,,N'-dimetil-0-etil-izokarba:mád-hídro'jodid 120—121 C°-on olvadt. 12,2 g N.N'-dimetil-O-etil-iaokarbamid-hidrojodidot 15 ml etanolban oldottunk, majd 5,4 ml cseppenként adagolt benzil-aminnal kezeltük. Az elegyet kb. 30 percen át ráztuk teljes oldódás elérése céljából, majd 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. A terméket leszűrtük az: N,; N',N"-tri i metil-guanidm-hidrojodid-kristályok eltávolítása céljából, és a szüredéket vákuumban szárazra pároltuk. A visszamaradt szirupszerű anyagot propanol és éter elegyével 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
