153714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált laktámok előállítására

MAGYAR ÍÉPKÖZTÁRSASÁG v* v> ORSZÄGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1965. VIII. 06. (UI—101) Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1964. VIII. 06. Közzététel napja: 1966. XI. 22. Megjelent: 1967. IX. 20. 153714 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Feltaláló: Dr. Morren Henri, Forest, Belgium Tulajdonos: UCB (Union Chimique-Chemische Bedrijven) Bruxelles, Belgium Eljárás új N-szubsztituált laktámok előállítására i A találmány tárgya eljárás új N-szubsztituált laktámok előállítására, valamint e vegyületekből gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy a mozgási megbetegedések (kinetózis) ellen mostanáig alkalmazott gyógy- 5 szerek antihisztamin- és/vagy antikolinergikus hatású anyagokat tartalmaznak. Ezek a gyógyszerek azonban csak korlátozott mértékben használhatók, mert másodlagos hatásokat váltanak ki, így az antihisztamin-hatású térnie- 10 kek esetében aluszékonyságot, antikolinergikus anyagok esetében pedig a száj kiszáradását és látási zavarokat okoznak. W. J. Oosterveld munkáiban („Effects on Central Nystagmus", értekezés, Amsterdam, 15 1983, p. 59) rámutatott, hogy közvetlen összefüggés van a centrális nystagmusra (a szemgolyó akaratlan rezgésére) gyakorolt hatás és a mozgási megbetegedés elleni gyógyszerek hatékonysága között. A centrális nystagmus hatás- 20 mechanizmusát J. Lachmann és munkatársai írták le [Amer. J. Physiol. 193, 328—34 (1958)]. Ezen a területen végzett kísérleteink folyamán azt találtuk, hogy bizonyos erős antihisztamin- és/vagy antikolinergikus hatású vegyü- 25 letek gyakorlatilag hatástalanok a centrális nystagmusra. Ebből a tényből arra következtettünk, hogy az antihisztamin- és/vagy antikolinergikus tulajdonságok sem nem szükségesek, sem nem elegendők ahhoz, hogy a mozgási ,-j) megbetegedések ellen megfelelő gyógyszert kapjunk. Megállapítottuk továbbá, hogy a centrális nystagmusra gyakorolt pozitív hatás nincs összekötve az antihisztamin-hatékonysággal, sem pedig az antikolinergikus hatékonysággal. Ezen az alapon kerestünk olyan vegyületeket, amelyek a centrális nystagmusra gyakorolt pozitív hatás mellett nem rendelkeznek antihisztamin-és vagy antikolinergikus tulajdonságokkal, és ennek következtében nem mutatják a fentebb említett hátrányokat. A találmány alapja az a felismerés, hogy bizonyos N-szubsztituált laktámok pontosan megfelelnek ezeknek a feltételeknek. A gyakorlatban a találmány szerinti vegyületek a központi nystagmusra gyakorolt hatás terén nemcsak olyan erős hatásúak, mint a jobb antihisztamin- és/vagy antikolinergikus hatású vegyületek, hanem ezen túlmenően teljesen mentesek minden ártalmas másodlagos hatástól. A találmány szerinti új vegyületekkel kapcsolatban végzett farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy: a) nyúl esetén az aktív dózis intravénás adagoláskor 2—4 mg/kg, ami megfelel a mozgásszervi betegségek ellen használt antihisztaminés/vagy antikolinergikus hatású termékek dózisainak, amilyenek pl. a szkopolamin és a 2--benzhidriloxi-etil-dimetil-amin-klórhidrátja; b) egérnél a DL 50 halálos adag intravénás 153714