153714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált laktámok előállítására
3 adagolás esetén nagyobb 10 000 mg/kg-nál, ami elhanyagolható toxicitást jelent és kb. 100-szor kisebb, mint az ismert antihisztaminés/vagy antikolinergikus hatású termékeké; c) az antihisztamin-hatás zérus tengerimalac- 5 nál; d) az atropin-hatás zérus az egérnél; e) egyáltalán nem okoz aluszékonyságot nyúlnál, ideértve az elektro-enkefalográffal eszközölt meghatározást is, 3000 mg/kg intravénásán 10 befecskendezett dózisokig, vagyis a gyakorlati felhasználás során számításba jövő dózisok ezerszerese sem vált ki ilyen hatást. A találmány szerinti vegyületek, nevezetesen az N-(2-propinil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid szá- 15 jon át adagolt 200 mg-os dózisainak adagolásával végzett klinikai kísérletek azt bizonyították, hogy a kísérletnek alávetett 18 személy közül 16 esetén a nystagmus időtartama észrevehető mértékben csökkent. A megfigyelt hatás maxi- 20 mumát a termék adagolása után 3 órával figyelték meg. 5 óra eltelte után a hatás még mindig észlelhető. A nystagmus időtartamára gyakorolt hatás tehát rendkívül jelentős. Annak érdekében, hogy tanulmányozzuk a 25 találmány szerinti laktámok hatékonyságát epilepszia kezelésénél, L. Ectors és J. Achslogh [Revue Neurologie, 81, 805—827 (1949)]. módszerét használtuk. E vizsgálatnál nátrium-penicillin oldatával (40 000 N. E./ml) átitatott szűrő- £o papírt helyeznek az ébren levő nyúl mozgásérzékelő agykérgére, aminek következtében állandó epilepsziás rohamok jelentkeznek. 10 nyúlon végzett kísérletsorozattal megállapítottuk, hogy 30—100 mg/kg N-(2-propinil)-2-oxo- 35 -1-pirrolidin-acetamid intravénás befecskendezése a vizsgálatnak alávetett összes állaton megakadályozza fokális epilepszia kifejlődését. Erősebb, 300—500 mg/kg nagyságrendű dózis befecskendezése esetén a fentebb említett ter- 40 mék majdnem teljesen megakadályozza a penicillin nátriumsójának epileptogén hatását. A találmány szerinti I általános képletű új vegyületeket — amely képletben n egész szám 3-tól 5-ig, R—(CH2) m CON(R',R") csoportot je- 4g lent, ahol m jelentése egész szám 1-től 2-ig, R' és R" hidrogénatomot, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil- vagy aril-gyököt jelentenek, és azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos gyűrűt is képezhet- 50 nek — az alábbi eljárások valamelyikével állíthatjuk elő: a) szübsztituálatlan vagy N-szubsztituált laktámot alkálifém-hidriddel reagáltatunk, és kialakítjuk a megfelelő alkálifém-származékot, 55 amelyet egy Cl(CH2 ) m CON(R',R") általános képletű omega-klór-acilamiddal — ahol m, R' és R" jelentése a fenti — a csatolt rajz szerinti (1) reakcióegyenletnek megfelelően reagáltatunk; a rajzon Me alkálifémet jelent; vagy g0 b) egy laktám-N-alkánsav alkilészterét (m=l vagy 2) egy HN(R',R") általános képletű vegyülettel — ahol R' és R" jelentése a fenti — a csatolt rajzon feltüntetett (2) reakcióegyenletnek megfelelően reagáltatunk. «5 4 A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: N-(2-propinil)-2-oxo-l-piperidin-acetamid előállítása (IV-es képlet) 0,2 mól 2-piperidon 300 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 0,2 mól nátrium-hidridet adunk, és 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük a rendszert. Ezután 1 órán keresztül 80 C°-on melegítjük. 20 C° körüli hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, és lassan hozzáadjuk 0,2 mól N-(2--propinil)-klór-acetamid 300 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a rendszert 2 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet melegen szűrjük Hyflocel-en, és a szüredéket szárazra pároljuk. A maradékot meleg etil-acetáttal felvesszük. Hűtés és Hyflocel-en való szűrés után a szürletet lehajtjuk és desztilláljuk. A 160 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten 0,01 Hg mm vákuumban desztilláló frakciót etil-acetát és hexán 5 : 1 arányú elegyében átkristályosítjuk. A kapott termék 103—104 C°-on olvad. A termék elemzési eredménye C10 H 14 N 2 O 2 -rc vonatkoztatva: számított: 14,44% N, talált: 14,54% N. A kiindulási anyagként használt N-(2-propinil)-klór-acetamidot az alábbi módon készítettük: 2 mól 2-propinil-amin 1 liter vízmentes toluollal készített oldatához 0,5 liter vízmentes toluolban hozzáadunk 1 mól klór-acetil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 1 C° alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd szűrjük, és a szilárd anyagot kétszer felvesszük 500 ml meleg toluollal. A toluolos oldatokat egyesítjük, majd 300 ml térfogatra betöményítjük. Ilyen módon 80%-os hozammal kapjuk az N-(2-propinil)-klór-acetamidot; olvadáspont: 67—68 C°. A termék elemzési eredménye C5 H 6 ClNO-ra vonatkoztatva: számított: N 10,65%; Cl 27,0%,; talált: N 10,59%; Cl 27,1%. 2. példa: N-(2-propinil)-hexahidro-2-oxo-azepin-l-acetamid előállítása (V-ös képlet) Ezt a terméket az 1. példa szerinti módon állítottuk elő, kiindulási anyagként hexahidro-2H-azepin-2-ont és N-(2-propiml)-klór~acet-2
