153669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orto-amino-aril-ketiminek előállítására
153669 III. táblázat (II általános képletű vegyületek) 10 Jelölés Rí R2 R3 R4 Példa A Cl QHs H H 14. és 16. B Cl CeHs CH3 H 16. C Cl CgH5 H CH3 17. D Cl CßH5 H CH2-CHKCH3 )2 18. E Cl Cd H 5 H CH2 -CH 2 -S-€H 3 19. 42179 CB •Cl CgHs H COOC2H5 20., 21. és 49. 4347 Cl CÖHS H OOOCH3 22. 43616 Cl C6H5 CH.3 COOC2H5 23. 4348 Cl CgHs H CONH2 24. 4367 a C6H5 H CONH-CIH3 25. 4368 Cl CßH5 H CO-iNi(OH3 )2 26. 4369 Cl C6H5 H CO-NH-JCH2-J CH2-NI(C 2 H 5 ) 2 27. 4352 H CeH5 H OOOC2H5 28. és 50. F CH3 CgHs H H 29. 4327 CH3 CeH5 H OOOC2H5 30. 43153 N02 C6H5 H COOC2H5 31. 4354 NH2 CßH5 H COOC2 ,H 5 32. 4190 Cl CßHn (ciklohexil)' H H 33. és 51. 4370 Cl CgHn (ciklohexil) H OOOQHs 34. Annak érdekében, hogy vízben oldható és így mind farmakodinamikai tanulmányozás, mind klinikai felhasználás céljára könnyen felhasználható termékekhez jussunk, a II általános: képletű . S^lkoxi-karbonil-benzodiazepine. feiet alkáli-hidroxiddal vagy földalkáli-hidroxiddal, előnyösen kálium-hidroxiddal elszappanosítottuk alkoholos közegben. Mindegyik esetben kétbázisú savak di-sóihoz jutottunk a 2. reakcióegyenlet szerint. Itt egyidejűleg megy végbe a szabad: észter-csoport elszappanosítása, valamint a benzodiazepin gyűrűjének felnyílása a laktám-kötésnél. Ez: a reakció egyébként hasonlít ahhoz az átalakuláshoz, amelynek során a 7-klór-5-fenil-2-oxo-.2,3-dihicLrO'-lH-benzo-{f)-l,4-d:iaz:epin a megfelelő mononátrium-sóvá alakul át nátrium- hidroxid-oldat hatására, miként S. C. Bell, T. S. Sulkowski, C. Gochman és S. J. Childress . leírták (Journal of Organic Chemistry, 27, 562—566 [196B]). Ezt a paafeciót a csatolt rajz szerinti 3. reakcióegyenlet mutatja be. Ennek az eljárásnak1 egy változata szerint állíthatjuk elő a Vili általános képletű vegyületeket — ahol X hidrogénatomot vagy CH3--gyököt, Y pedig klóratomot vagy N02-gyököt jelent — olyan módon, hogy a Vili általános képletű vegyületeket — ahol X és Y jelentése a fenti és Alk alacsony alkil-gyököt jelent — egy alacsony szénatomszámú alifás sav anhidridjével vagy egy vízmentes ásványi savval, célszerűen sósavval kezeljük. A IVA általános képletű vegyületek feálium, -bromidban meghatározott infravörös spektrumai összhangban vannak a szerkezettel; ezt különösen az a tény bizonyítja, hogy nincs jelen 30 1650 cm"1 és 1750 cm -1 között egyetlen = C=0 sáv sem (amid, sav vagy észter); egyébként az abszorpciós spektrumok 3400 cm-1 körül nagyon erős és széles elnyelést mutatnak (erősen kelátos N-ÍH kötés vegyérték-rezgései az 35 NiH2-csoportban) és széles és komplex elnyelést mutatnak 1600—1550 cm-1 körül (aromás =qO=C=, =0=N—, karboxilát-ionok =C = 0 kötése). A reakciót előnyös fll5%-o® etanolban lefoly-40 tatai; a hőmérséklet szobahőfok és forrási hőmérséklet között változhat. A legtisztább termékeket úgy kaphatjuk, hogy a műveletet szobahőmérsékleten játszatjuk le. A reakciót átmeneti sárga szín kíséri. Annak érdekében, 45 hogy az elszíntelenedés gyorsan bekövetkezzen, célszerű legalább három egyenétrtéksúlynyi kálium-karbonátot használni. A kitermelés di-sóra nézve közel kvantitatív. Ezek a IVa általános képletű di-sók, melyek: közül néhányat a ké-50 sőbbi IV. táblázatban sorolunk fel, színtelen porok (kivéve a nitrát és az: ammo-szárrnazékokat, amelyek sárgák), nagyon jól oldódnak vízben, erősen lúgos kémhatással. Savanyításkor a vizes oldatokból a megfelelő diazepinek 55 szabadulnak fel, amelyeknek hármas szénatomján nincs szubsztituens; így a 4306 CB jelű vegyület az A benzodiazepinhez vezet. Ugyanezeket a IVa általános képletű sókat előáníthajtuk olyan módon is, hogy a csatolt 60 rajz szerinti 4. reakcióegyenletnek megfelelően elszappanosíturik két észtercsoporttal rendelkező imineket. Az ilyen módon előállított kálium-di-sók infravörös spektrumai gyakorlatilag szuperpo-65 nálhatók a benzodiazepin-gyűrű felnyitása út-5
