153669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orto-amino-aril-ketiminek előállítására

153669 11 12 ján készített megfelelő sókéival. A di-sők (bármelyik úton készültek is) vizes oldatai híg sósav hatására dekarboxiléződnek és ciklizálódnak és így ugyanahhoz a benzodiazepin-származékhoz vezetnek; pl. az így kezelt 4306 CB jelű vegyület -— bármelyik úton állítottuk is elő — á III. táblázat benzodiazepin-vegyületéhez (A) Vezet. Farmakódinamikai vizsgálat a 430'6 CB jelű vegyület esetében igazolta* hogy. a két módszerrel kapott termékek azonosak. ', A 4. reakcióegyenlet szerinti. "eljárás lejátszatható bármilyen alkálihidroxiddal, vagy földalkálihidroxiddal is. A 'IVA képlettel kapcsolatbán megjegyezzük, hogy analitikai eredmények, amelyeket az alábbiakban . fogunk ismertetni, könnyebben megérthétők, ha a szóban forgó vegyületeket a IVA képlet helyett a IVB vagy IVC keleteknek megfelelő gyűrűs szerkezettel. írjuk le. A 430-6 CB vegyülettel (IV általános képletű vegyület", amelyben Rj = Cl, R2 = C6H5, R3 = H) kapcsolatban részletesebb analitikai vizsgálatokat végeztünk. Ha ezt a vegyületet 50 C° hőmérsékleten vákuum alatt hosszabb ideig, szárítjuk, a kapott termékek megközelítőleg 10% oldószert (10% víztartalmú etanol) tartalmaznak a reakcióközegként használt oldószerből. Az etanol meghatározása céljából a tanulmányozott anyagot vízben oldjuk és a kapott oldatot ledesztilláljuk; a desztillátumot nitrokróm reagenssel oxidáljuk és a reagens feleslegét ferrocianid-oldattal difenil-benzidin jelenlétében titráljuk. . A víz meghatározására a Kari Fischer-féle módszer nem alkalmazható a termék erős bázicitása miatt; ezért az anyagot xilolban szuszpendáljuk és azeotrop dúsításnak vetjük alá. A fentebbi módon végzett etanol- és vízmeghatározás alapján kitűnik, hogy a visszatartott 10% oldószeren felül a termék azeotrop dúsítással egy molekula vizet is leadhat, amit csak a IVB és IVC képleteknek megfelelő szerkezetek elfogadása útján lehet magyarázni. Az 50 C°-on szárított termék elemi analízise — figyelembe véve a kristályszerkezetbe beépült • oldószer mennyiségét — összhangban van a lényegileg azonos IVA, rVB vagy IVC képletek egyikére számított értékekkel. A molekula bázicitásának meghatározása céljából végzett mérések ezen túlmenően érdekes eredményeket adnak, különösen akkor, ha például a potenciometrikus diagramokat hasonlítjuk össze a 4306 CB jelű vegyület, a [7-klór-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro~lH-benzo-j(f)-l,4-dLazepin]-3-karbonsav káliumsója (4311 CB) és a 7-klór-5J

fenil-2:-oxio-i2,3-dihidro-lH-benzo-!(f)-1,4-diazepin (amelyet fentebb, valamint a 14. és 15. példában A-val jelöltünk) esetében. A gyakorlatban a 3 térf. kloroform és 1 térf. ecetsav elegye által képezett vízmentes közegben ecetsavas perklórsav-oldattal végzett titrálás az alábbi eredményeket adja (lásd a csatolt ábrát): — a 4306 CB jelű vegyület (folytonos görbe) esetében első potenciálugrás —370 mV-nál levő ekvivalenciaponttal és egy második potenciálugrás —-6O0. mV-nál levő ekvivalentíaponttal, mimellett a második ekvivalenciapont eléréséig adagolt titrálószer térfogata 1,5-szöröse az első pont eléréséhez felhasznált térfogatnak; — A 4311 CB jelű vegyület (szaggatott görbe) esetében első potenciálugrás —360 mV körüli ekviyalenciaponttal, és második .potenciálugrás —S90 mV körüli ekvivalenciaponttal; a második ekvivalenciapont eléréséig felhasznált térfogat kétszerese az első pont eléréséig beadagoltalak; — az (A) vegyület ^pontozott görbe) esetében egy potenciálugrás, —580 mV körüli ekvivalenciaponttal. . A fenti kísérleti adatok, valamint a 4311 CB jelű vegyület és az {A) vegyület ismert képletei alapján nyilvánvaló, hogy a 4306 CB jelű vegyület titrálása közben kapott "második potenciálugrás az imin-csoport semlegesítődésének felel meg és az első potenciál-ugrás két másik csoport semlegesítődésének felel meg, nevezetesen : :— ha a IVB és IVC képletéket fogadjuk el, az alkoholát- (vagy enolát-) és a karboxilát-csoportoknak; — ha a IVA képletet fogadjuk el, az egyik karboxilát-csoportnak és az amino-csoportnak, minthogy a második karboxilát-csoport — az első karboxilát-csoport közelsége miatt — nagyon kis pK-értékkel rendelkezik, és így nem lehet mérni. A vízmentes közegben végzett protometria tehát nem elég döntő a lehetséges szerkezetek meghatározása szempontjából. Ezzel szemben a vizes közegben nyert elegynél inkább gyűrűs szerkezetre enged következtetni. Ha ugyanis így dolgozunk, 7-es pH .alatt nem tudunk mérni, mert mind a 43H1 CB jelű vegyület, mind az (A) vegyület kicsapódik; így tehát a reakcióképes csoportokat csak akkor tudjuk mérni, ha azok pK-értéke magas. A gyakorlatban a 4306 CB jelű vegyület vizes közegben sósavval 9,5-ös pH-n ad ekvivalenciapontot, amit alkoholát- (vagy enolát-) csoportnak lehetnek tulajdonítani, és csak nehezebben a IVA képletű izomer valamelyik aktív csoportjának. Az előállítási körülmények nem zárják ki, hogy a 4306 CB jelű vegyület pl. az egyik izomer alakot veszi fel inkább, mint a másikat; ha ezt a vegyületet szilárd állapotban hoszszabb időn át 100 C°-on melegítjük, vizes közegben végzett protometriás mérések, szerint ez a IVA képletű izomer képződésének látszik kedvezni, a termék bizonyos megváltozása mellett. Megjegyezzük végül, hogy a IVA, IVB vagy IVC típusú vegyületek, különösen a 4306 CB és a 4335 CB vegyület infravörös spektrumai öszszeegyeztethetők a három javasolt képlettel. A találmány oltalmi köre semmiképpen nem 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 <j