153665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-hatású peptidek előállítására
3 153665 4 ilyen új peptidek savakkal képezett addíciós sóinak, származékainak és komplexeinek az előállítására is. Azok az ACTH-aktivitású peptidek, amelyektől a találmány szerinti új peptidek csak az említett konfigurációbeli eltérésben különböznek, pl. oly peptidek lehetnek, amelyek az ACTH-molekula első 16—39, különösen az első 20—25 aminosavát tartalmazzák. Az ilyen peptidekben a természetes szekvencia egyes aminosavai más aminosavakra ki is; lehetnek cserélve, amennyiben ez az ACTH-aktivitást lényegesen nem csökkenti, mint pl. olyan esetekben, amikor az első aminosav, a szerin, glicinre, alaninra vagy prolinra és/vagy a második aminosav, a trrozin, fenilalaninra és/vagy a harmadik aminosav, a szerin, glicinre és/vagy a negyedik aminosav, a metionin, norvalinra, leueinria vagy alfa-aminovaj savra és/vagy az ötödik aminosav, a glutaminsav glutaminra és/vagy a 17. és 18. aminosav, az arginin, ornitinra vagy lizinre van kicserélve. A találmány szerinti eljárással előállítható új peptidek közül különösen azok előnyösek, amelyek 20—25 aminosavat tartalmaznak, az ACTH első 201 —25 aminosavát tartalmazó szekvenciától azonban abban különböznek, hogy az arginin17 > 18 -gyök:ök ornitin-gyökökre 1 és/vagy a. szerin-gyök glicinre és/vagy a glutamil5 -gyök glutaminilre van kicserélve és az 1—4. aminosavak közül legalább kettő D-konfigurációt mutat. A találmány szerinti eljárással előállítható új peptidek savakkal képezett addíciós sói közül különösen a gyógyászati célokra alkalmazható savakkal, mint sósavval vagy ecetsavval, elsősorban azonban a nehezen oldódó sókat képező savakkal, mint kénsavval, foszforsavval vagy szulifonsavakkal képezett sók kerülhetnek előállításra. Az új peptidek; egyéb származékaiként pl, az észterek, mint a rövidszénláneú alkil-, pl. metil-, etil-, propil-, terc.butil-észterek, a helyettesítetlen vagy pl. nitroesoporttal, halogénatomokkal, rövidszénláncú alkil- vagy, alkoxicsoportokkal helyettesített benzilészterék, továbbá a hidrazidok és amidok, különösen a C-termi.nális karboxilcsoportban amidált peptidamidok említhetők. Komplexekként az olyan szerkezetük szempontjából még nem teljesen felderített komplex-szerű vegyületek jöhetnek tekintetbe, amelyek bizonyos szervetlen vagy szerves anyagoknak az adrenokoirtikotrop hatású peptidekhez való hozzáadása esetén jönnek: létre, ezek közül különösen azok értékesek, amelyeknél az ilyen komplexképzés időben meghosszabbított aktivitást eredményez. Ilyen komplexképző szervetlen anyagokként a fémekből, mint kalciumból, magnéziumból, alumíniumból, kobaltból és különösen cinkből levezethető vegyületek, különösen e fémek nehezen oldható sói, pl. a foszfátok és pirofoszfátok, valamint e fémek hidroxidjai jöhetnek tekintetbe. Az aktivitást időben meghosszabbító szerves anyagok példáiként a nem antigén-hatású zselatinok, pl. az oxipolizselatin, a polivinilpirrolidon és a karboximetilcellulóz, továbbá az alginsavak, dextrin, polifenolok és polialkoholok szulfonsav- és foszforsavószterei, elsősorban a polifloretínfoszfát és a fitinsav, valamint az aminosav-polimerizátumok és ^kopolirnerizátumok, pl. a protamin- és elsősorban a nagyobb részt savas alfa-aminosavakból, mint glutaminsavból vagy aszparaginsavból felépülő aminosav-polimerizátumok említendők. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek — amint ezt már említettük — hosszabban tartó ACTH-aktivitással rendelkeznek, mint a megfelelő, de csak L-konfigurációjú csoportokat tartalmazó vegyületek. Így ezek az új termékek az ember- és állatgyógyászatban alkalmazhatók a természetes hormon helyett. Elnyújtott ACTH-hatása folytán különösen az 1. és 2. aminosavban ill. az 1—4. aminosavban D-konfigurációt mutató tetrakozapeptidek emelendők ki. Ezek az új peptidek a találmány értelmében a nagy lánchasszúságú peptidek előállítására önmagukban ismert módszerekkel állítihatók elő, a megadott helyeken D-aminosavakat alkalmazva a szintézis: során. S szintézis folyamán az egyes aminosavakat egyenkint vagy kisebb' pepiid-egységek előzetes képezése után kapcsolhatjuk az említett sorrendben egymáshoz. Eljárhatunk pl. olymódon, hogy az aminosav- ill. peptidmolekulák egyikét észter alakjában kapcsoljuk: egy további oly aminosav- ill. peptidmolekulával, amelynek aminocsoportja védve van; a kapcsolás valamely kondenzálószer, pl. valamely kabodiimid vagy foszforossavészterhalogenid jelenlétében folytatható le; a szabad aminoesoportot tartalmazó aminosavészterrel ill. peptidészterrel azonban reagáltathatunk egy oly aminosavat ill. peptidet is, amely aktivált karboxilcsoportot és védett aminoesoportot tartalmaz; ilyenékként pl. savhalogenidek, savazidok, savanhidridek, sav-imidazolidek és sav-izoxazolidok '(pl. N-etil-5-r-fenLl-izoxazolium-3'-szulffonátból, !(vö. Woodward és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 89, 1011, 1961) kerülhetnek alkalmazásra. Alkalmazhatunk ilyen reakciókhoz aktivált észtereket, mint ciánmetilésztereket, karboximetiltiolésztereket vagy nitrofenilésztereket is. Eljárhatunk azonban megfordítva is, olymódon, hogy egy szabad karboxilcsoportot (és védett aminoesoportot) tartalmazó aminosavat ill. peptidet reagáltatunk egy aktivált aminoesoportot (és védett karboxilesopartot) tartalmazó aminosavval, ill. pepiiddel, pl. valamely foszfitamid-származékkal. A reakcióban részt nem vevő szabad funkcionális csoportokat a reakciók folyamán célszerűen védjük, előnyösen hidrolízis vagy redukció útján könnyen lehasítható csoportokkal; a karboxilcsoportok előnyösen pl. metanollal, terc.butanollal; benzilalkohollal vagy p-nitrobenzilalkoholial való észterezés vagy amidképzés útján, az aminocsoport pl. egy tozil-, tri-10 15 20 25 Í0 25 40 45 50 55 60 2
