153663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tioszemikarbazonok előállítására
5 issee^ 6 vegyületet alkalmazunk kiindulóanyagként és csupán az e közbenső terméktől a végtermékig terjedő lépéséket folytatjuk le, vagy pedig az eljárást valamely lépésben -megszakítjuk, vagy a kiindulóanyagokat azok valamelyikét az adott reakciókörülmények között hozzuk létre vagy valamilyen származékuk, pl. sójuk alakjában alkalmazzuk őket. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként célszerűen olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekből a fentebb különösen, előnyösnek mondott termékekhez: juthatunk. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai vagy már ismert vegyületek, vagy pedig önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Így pl. N-ihelyettesítetlen izatinofcat formaldehiddel és ammóniával vagy valamely primer vagy szekunder aminnal Manníioh-reakciónak vethetünk alá vagy alkálifémsóifc alakjában vagy ily sók képzésére alkalmas kondenzálószerek jelenlétében reakcióképes aminoalkanol-ószterekkel, pl. -halogenidekkel vagy valamely klóralkanol toluolszulfonsavészterável reagáltathatjuk e vegyületeket, aminek során a halogénatomot kívánt esetben aminoicsoiportra cserélhetjük ki.. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket gyógyászati célokra oly gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk, amelyek e vegyületeket, ill. ezek sóit valamely gyógyszerészeti célra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, enterális parenterális beadásira megfelelő vivőanyag kíséretében tartalmazzák. Ilyen vivőanyagként elsősorban a hatóanyaggal nem reagáló anyagok, mint víz, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohoL gumi, polialkilénglikolok vagy más ismert gyógyszerészeti vivőanyagök alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények pl. tabletta vagy drazsé alakjában, vagy pedig folyékony alakban, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában készíthetők. E készítményeket sterilezbetjük és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, tompátokat és/vagy oldasközvetítőket is adhatunk hozzájuk. Az: ilyen készítmények előállítása köziben önmagukban ismert módszerekkel történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi -példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa: 9,84 g l^morfolinometil-izatin és 3,46 g tioszemikarbazid 1000 ml absz. metanollal készített elegyét 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 50 ml térfogatra bepároljuk és lehűtjük. A levált kristályos csapadékot leszűrjük és vizes etanolból átkristályo^ sítjuk. Ilymódon a (VI) képletű 1-morfolinometil-iza.tún3-tioszemikarbazonmonöhidrátot kapjuk, amely 206—207 C°-om olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 5 14,7 g izatin, 8,7 g morfolin és 9 ml 37%-os vizes formaldéhidóidat elegyéhez 1150 ml benzolt adunk és az elegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az: l^morfolinometil-izatin a reakcióelegy lehűlése után kixo: kristályosodik; ez a termék etanol, etilacetát és metiletilketon elegyéből történő átkristályosítás után 203°-on olvad. 2. példa: 15 6,15 g l^(4-fenil-piperazinometil)-izatin és 1,82 g tioszemikarbazid elegyét 500 ml absz. etanolban 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 25 ml térfogatra be-2o: pároljuk az elegyet és lehűtjük. A képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjiuk. Ilymódon a (VII) képletű l-i(4-fenil-piperiazinoimetil)-izatin-3-tioszemikarbazont kapjuk, amely 191°-on bomlás 25 közben olvad. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulóanyag az alábbi módon állítható elő: 14,7 g izatin, 16,2 g d-fenil-ipipenazin és 9 ml 37%-os vizes formaldehidoldat elegyéhez 1150 30 ml benzolt adunk és az elegyet 6 óra hosszai forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűléskor kikristályosodik az l-(4-fenil-piperazinometil)-izatin, amely etilacetátból történő átkristályo\ sí-tás után 212—,2:1:3°-on olvad. 35 3. példa: 8,8 g ízatin-3-tioszemikarbazön 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5,2 g 1-béta-40, -hidroxietil-piperazint és 3,6 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk. A reakicióelegyet 3 óra hosszat forraljuk vissziafolyató hűtő alatt, majd az: oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 3 ml etanollal felkeverjük. Lehűlés köz-45 ben kiikristályosodik a (VIII) képletű l-^(4-4béta-hidroxietil-;piperiazinometil)-izatin-3-tiokarbazon, amely absz. etanolból történő átkristályosítás után 125°-on olvad. Az lJ(4-béta-hidroXitet-il-l piiperazinometil)-iza-50 íin-3-tioszemikarbazon dihidrokloridot képez, amely monohidrátja alakjában 190°-on bomlás közben olvad. Ez a vegyület előállítható olymódon is, ha . tioszemikarbamidot a 145—il46°-on olvadó l-(4-55 -béta-hidroxietil-piperazinometil)-izatinnal reagáltatjuk és a reakcióterméket hidrogénkloriddal kezeljük. 4. példa: 60 4,4 g izatinH3-tioszemikíarbazon 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához: 1,42 g morfolint és 1,8 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat for-65 raljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után
