153639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos vegyületek (delta8,9- ergolén-8-karbonsav-származékok) előállítására
7 153639 á invertcukor- és glukózoldat; injekciós készítményekihez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; szuppozitóriumokhoz; természetes vagy keményített olajok, viaszok stb. A készítmények ezeken kívül' alkalmas tartósító-, stabilizáló^-, nedvesítőszereket, oldásközvetitőket, édesítő- és színezőanyagokat, ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleteket Celsius fokokban adjuk meg, és korrigálatlanok. 1. példa: l,6-Dimetil-zl8 ' ! '-ergolén-8-karbonsav-dietilamid 150 mg nátrium oldatát Í50 ml cseppfolyós ammóniában 25 mg mas(III)nitrát hozzáadásával elszíntelenítjük, 830 mg 6-metil-/l8 ' 9 -ergolén-8-kairbonsav-dietilamidot adunk hozzá, és a gyakorlatilag víztiszta oldathoz 5 perc elmúltával 1,25 g metiljodidot adunk. További 5 perc múlva az ammóniát vákuumban nedvesség kizárásával elpárologtatjuk, a száraz maradványt kloroform és víz, között kirázzuk, a szerves fázist, magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, szárazra párologtatjuk, és a maradványt 30 g kovasavgélből álló oszlopon kromatograf áljuk, majd a címben megnevezett vegyületet 2% alkoholt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A termék éterből átkristályosítva 119—120 C°-on olvad. [«pD = —146° (c = 0,5 piridiriben). Keller-féle színreakciója kék. A kiinduló anyagként használt 6-metil-/l8 ' 9 -ergolén-8-karbonsav-dietilamidot például a következőképpen lehet előállítani: a) 6-Métil-zl8 ' 9 -ergolén-8-karbonsav : A Clavieeps paspali Stevens et Hall NRRL 3060 jelű törzsiének kb. 500 mg/liter kolorimetriailag meghatározott összes ergolin-származék tartalmú (300-as molekulasúlyra vonatkoztatva) és 5,6 pH értékű 5 liter kultúraszüredékét átszűrjük 500 g Amberlite IR (Hfalak) vízzel beiszapolt oszlopán (az oszlop átmérője 2,8 cm, magassága 115 cm). Az; átfolyási sebesség óránként 500 ml. Az oszlopot 1 liter vízzel átmossuk, majd a ß^metil-,;! 8-1 '-ergölén-karbonsavat 5%-os ammóniával eluáljük. Az 500—500 ml-es részletekben összegyűjtött eluátumot ultraibolya fényben való fluoreszkálása és Keller-féle színreakciója (FeCl3-jégecet, tömény H 2 S0 4 ) alapjián ergolénszármazék-tartalomra vizsgáljuk. Az első négy részletet (összesen 2 liter) 13 mm nyomásnál és 30°-nál 500 ml-re bepároljuk, az oldat pH-ját jégecettel 5,5-re állítjuk be, a kicsapódott gyantát (Keller-féle színreakció negatív) szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket vákuumban kb. 25 ml-re bepároljuk, 20 ml metanolt adunk hozzá, az oldatot rövid időre felforraljuk, és 5°-on néhány óra hosszat állni hagyjuk. A kikristályosodott savat leszűrés után vízzel és metanollal mossuk, és 80°-on két óra hosszat vákuumban szárítjuk. Az ammóniás eluátum további 7 részletét ugyanígy feldolgozva további kristályos 6-metil-/18> 9 -ergolén-8-•kar'bonsavat kapunk. A nyers sav tisztítására a kristályos termékeket egyesítjük, metanolban szuszipendáljük, az anyagot vízfürdőn felmelegítve a számított mennyiségű híg nátronlúgban feloldjuk, a forró oldatot leszűrjük, és jégecettel 5,5 pH-ra beállítjuk, a kristályos savat néhány óra elmúltával szűrőre visszük, vízzel és metanollal mossuk, és vákuumban 80°-on megszárítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 243—245°. [a]2,l D = —103° (0,1 n NaOH). Keller-, van Urk- és Bhrliich-féle színreakciói a lizergsavéval azonosak. Kovasavgélen alkohollal és 25%-os ammóniával (9:1) készült vákonyréteges kroniatogramján az Rf-érták 0,4—0,45: a folt Ehrlich kémszerrel beszórva kék szineződést mutat. Ultraibolya szónképe: Ymax.N m° H /log r = 217,i 5,/4,56; 20273,79, 292/3,74, minimum 256 mjx-nál. Infravörös színképe: jellegzetes sávok: 3340, 2275 (széles), 1674 és 1580 cm-1 (nujolban). b) 6-Metil-/l8 ' H -ergoléin-karbonsav-dietilamid 23,4 ml vízmentes tetrahidrofuránt lehűtünk 0°-ra, hozzáadunk 7 ml frissen desztillált í'oszfortrikloridiot, majd ismét lehűtve 0°-ra 12 ml vízmentes kloroformot. Ezután ismét 0°-on 3,9 g 6-metil-/l8 > 9 ^ergolén~8-karbonsavat adunk hozzá, 10 ml vízmentes kloroformmal utánaöblítünk, majd 0,5°-on 3,6 g foszforpentaktoridnak 37 ml foiszfortrikloriddal készült oldatát csepegtetjük a reakciókeverékhez. További 2 óra hosszat 0 és 5° között kavarjuk, majd 250 ml vízmentes petroléteirt adunk hozzá, a savklorid-hidrokloiridot gyorsan szűrőre visszük, petroléterrel mossuk, és 50°-on vákuumban megszárítjuk. Az így kapott nyers 6-metil-/(8 ' fl -er:golén-8--karbonsavklorid-hidrokloridból 1,8 g-ot 100 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, és 2° -on gyorsan 5 ml dietilamint adunk hozzá, mire a hőmérséklet kb. 10°-ra emelkedik. Még 30 percig kavarunk hűtés nélkül, majd jéghűtés közben szódaoldat és kloroform között kirázzuk a reakcióké véreket, a káliumkarbonát fölött megszárított szerves fázist elpárologtatjuk, és az oldószer elpárologtatása útján kapott nyerstermékeit kovasavgél-oszlopon, kromatografáljuk. A 6-metil-,/|8' 9 -ergolén-8-kalbonsav-dietiLamid éterből 143—145°-on olvadó durva prizmákban kristályosodik ki. [,Ö ]20 D = ^138° ( c = o,5 piridinben). 2. példa: l,6-Dimetil-#'8 -ergolé l n-8-karbonsav-j ( +^bután olamid-(2') 460 mg nátriumnak 250 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatát 65 g vasflIIJnitráttal elszíntelenítjük, 2,7 g 6-nietil-/|8 > 9 -ergolén-kar-10 15 20 25 ÍO Íí5 40 45 50 55 60
