153539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzamid-származékok előállítására
5 vagy parenterális használatra alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziiumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolok- 5 kai, vazelinnel stb. keverékben • tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppözitóriuin, kapszula alakúak, vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetiben sterili- 10 zálva vannak és/illetve vagy segédanyagokat mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő, emulgeáló szereket, az ozmózisnyoimás beállítására sókat vagy puffereket, vagy még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhat- 15 nak. 1. példa: 20 10,7 g veratrumsav (melyet előzőleg vákuumban éjszakán át ©9 Cf-on szárítottunk) 75 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához '/a óra lefolyása .alatt kavarás és visszaíolyaíás köziben 40 nil tionilkloridot adunk. Az elegyet 25 további 2 óra hosszát kavarás és visszafolyatás köziben melegítjük és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 75 ml száraz benzolban, feloldjuk és az. illékony komponenseket ledesztilláljuk. Ezt a műveletet £0 megismételjük; ezután a -maradékot 100 ml aoetonitriltoen feloldunk és V2 óra lefolyása alatt kavarás és visszafolyatás köziben történő melegítés közben 18 g 4-(2-benzilmetilaiminoetoxi)-benzilaniin-karbonátkomplex oldatát ad- 35 juk hoizzá, amikoris N^^-henzilmetilaminoetoxi)-benzil]-3,4-dimetoxibenzamidot kapunk, olvadáspont 89—91 C° (benzol-petroléterből). 9,55 g N-[4-(2-benzilmetilaiminoetoxi)-!benzil]-3,4-dimetoxibenzamid 200 ml vízzel készített 40 szuszpenziójához 22 ml In sósavat adunk. A kapott világossárga oldatot lioifilizáljuk, a ma-, radékot 150 ml etanolban feloldjuk majd 2i5 C°-on és klb. 6 atan. nyomáson 2 g 10%-os palládiumszén-katalizátorral hidrogénezzük. A 45 'katalizátor leszűrése, a szűrletnek vákuumban való koncentrálása és a maradéknak etanolból •való kristályosítása után 7,5 g N-^-^-metil- ' aminoetoxi)-ibenzn]-3,4-dknetoxibenza-m,id-hidrokloridot :kapunk, olvadáspont 183—185 C°. 50 A fent említeti 4-(2~benzilmetilaimmoetoxi)-bsnzilamm-karbonátkoímplexet a következőképpen állítjuk elő: 24,4 g 4-'hidroxibenzaldehid 200 <ml klórbenzollal készített szuszpenziójához kavarás közben egy adagban 48 ml 25 súly%H0s 55 metanolos nátriumetoxid oldatot adunk. Az elegy némileg felmelegszik, majd rózsaszínű szuszpenziót ad, ezt visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítjük és kavarjuk, majd a metanolt lassan ledesztilláljuk, amíg a göznyoimás @o állandósul. A sárga szuszpenzióhoz kavarás és visszafolyatás közben 45 perc lefolyása alatt részletenként 2-ibenzilmetil-aminoetilklorid klórbenzolos oldatát adjuk, melyet az alábbi módon állítunk elő: «K 8 46,2 g 2-benzilmietilaminoetiliklorid-Hhidroklorid 50 ml vízzel készített oldatálhoz 100 ml klórbenzolt adunk. Az elegyhez erős kavarás közben 4 C°-on 75 ml 50%-os nátriumhidroxid oldatot adunk, a klórbenzolos kivonatot gyorsan dekantáljuk és a visszamaradj lúgos, viszkózus fázist 100 ml klórbenzollal újra extraháljuk. A klórbenzolos kivonatokat egyesítjük, gyorsan vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és 4 C°-on felhasználásig félretesszük. A reakcióeJegyet most 20 óra hosszat visszafolyatás és kavarás közben melegítjük, lehűtjük és a képződött csapadékról leszűrjük. A sárga szűr letet négyszer 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, megszűrjük és vákuumban koncentráljuk, aimikO'ris 51 g narancsszínű olajat kapunk. A nagyvákuumban történő desztiilláció 40,8 g 4j[2-(N-benzilrnetil~ amino)-etoxi]~benzaMehid képződéséhez vezet. 179 g 4-(2-(N-benzilmetilamino)-etoxi]-benzaldehid 200 ml etanollal készített oldatához 350 ml 13%-os etanolos aimimónia oldatot adunk. A sárga oldatot 4 C°-on éjszakán át állni Hagyjuk, majd 100 C°-on és 2.4 atm. nyomáson 6 kávéskanál Raney-nikellel hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése és az. illékony komponenseknek vákuumban való ledesztillálása után 175 g sárga olajat kapunk. Ezt az olajat 900 ml vízmentes éterben feloldjuk és 4 C°-on széndioxiddal kezeljük, amíg további csapadékképződés nem észlelhető. A fehér, amorf csapadékot leszűrjük, petroléterrel (30—60 C°) mossuk és vákuumban szárítjuk, amikoris 156 g 4-(2-benzilm etilaminoietoxi)-ben zilamin-k,airbonátkoim,plexet kapunk. 2. példa: Foszforpentoxidon szárított 16,5 g 4-etoxi-S-'metoxibenzoesav 400 ml száraz benzollal készített oldatához J / 2 óra alatt, kavarás, és viszszafolyatás közben 25 ml tionilkloridot adunk. További 2 órás kavarás és melegítés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml száraz benzolban feloldjuk és az illékony komponenseket ledesztilláljuk. Ezt a műveletet megismételjük. A visszamaradó nyers ,4-etoxi-3-metoxi-foenzioilkloridot 200 ml metilénkloridban feloldjuk és az oldatot felhasználásig nitrogén atmoszférában állni hagyjuk. Ií2,7 g 4-hidl roxibenz.ila'min-4hidroklorid 50 ml vízzel készített oldatához 100 mi metilenktoridot adunk. A nitrogénnel átfúvatott és 15%-os nátriumhiidroxiddal pH 7,5—8-ra beállított elegyhez erős kavarás közben a fent leírt módon előállított 4-etoxi-3--metoxifoenzoílkloridot 1 V2 óra lefolyása alatt hozzáadjuk, imiközben a plí-t 15%-os nátriumhidroxid egyidejű hozzáadásával 7,5.—6 között tartjuk. Csapadék képződik. Az elegyet 4 C°-on további egy órán ke^resztül kavarjuk, majd a pH-t 3n sósavval S— 6-ra állítjuk be. A kapott kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és aceton vízelegyből átkristályosítjuk, amikoris 18,1 g 4-etoxi-N-(4-faid-3
