153538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
153533 készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 óra hoszszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk, egy óra hosszat 40 Cnra melegítjük, imiajd vákuumban kis térfoglatra ibqpároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, majd leszűrjük. A kapott maradékot éter és víz között oszlatjuk el. Az éteres réteget leválasztjuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánból kikristályo'sítjuk, amikoris 2-(2Jbróm-jacetamido-5-trifluormetil-bei nzoil)-piridint kapunk, olvadáspont 97—100 C°. Hexánból való átkristályosítáákor 98—101 C°-on olvadó pálcikákat kapunk, 3,8 g 2-i(2-bróma!ceta! miidO'-5-trifluormetil-benzoil)-^pridin 50 ml tetrahidreif uránnal készített oldatához 300 ml folyékony ammóniát adunk. A kapott elegyet 3 óra hosszat kavarás ésviszszafolyatás közben melegítjük. Ezután az ammóniát lepároljuk, vizet adunk hozzá, majd a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A mianadékot mietilénkloriddal extrahaljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószer elávolítása oáljábló bepároljuk. A maradékot rnetilénklorid és hexán elegyéből kristályosítjuk, aimikoris 200—230 C°-on olvadó termiéket kapunk. Metanolból való átkristályosításkor 1,3-di-hidriO-5-'(2-piridil)-7-tirilfluormetil-2!H-l,4-ibenzo-J diazepin-2-ont kapunk, szintelen, rombikus kristályok alakjában, olvadáspont '248,—244 C°. 3. példa: 10 15 20 25 30 Kaps2ulaielőállítás Alkatrészek Kapszulánként l,3-dihidro^-(2-pixidil)-7-tri'fluoirnietil-2H-l ,4-benzo~ diapezin-á-on 10 mg tejcukor 165 mg kutooricakeményítő 30 mg taikum 5 mg 210 mg Előállítás: Az 1,3-dilhidro-5H(:2^piriidil)-7-trif luomnetil-2H~ -l,4-ibenzodiiazepin-i2-ant, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt alkalmas kavaróberendezésben elegyítjük.. Ezután aprítógépen át vezetjük és vissza visszük a kavaráberendezésbe. Ezután talkumot adunk hozzá és egyenletesen átkavarjuk. A szokásos kapszulatöltőgép segítségével kemény-zselatin kapszulákba töltjük. 4. példa: Parenterális adagolási forma Alkatrészek ml-enként példa: Tablettaelőéllítás Alkatrészek 1,3-dihidro-5-(2-pididil)-7--trifluo>rmetil-2)H-l, 4-benzodiazepin-2-on tejcukor kukoricakeményítő előhidrolizált kukoricakeményítő kaleiumszteatrát Előállítás: Az l,3-dihidro-5-'(2-piridil)-7-trifluorimetil-2iH-l,4jbenzodiazepin-2-ont, a tejcukrot, a kukoricakeményítőt és az előhidrolizált kukoriicakeményítőt alkalmas kavaróberendezés'ben elegyítjük. Az elegyet vízzel sűrű péppé granuláljuk és 1,68 'mm-es lyuknagyságú szitán átnyomjuk. Ezután kb. 16 óra hosszat 43 C°-on szárítunk. A száraz granulátumot 1,19 mm-es lyuknagyságú szitán alkalmas szemcsenagyságúra aprítjuk és kavaró (berendezésbe visszük. Ezután kalciumsztearátot adunk 'hozzá és egyenletesen elkeverjük. Az elegyet 180 mg súlyú, 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük. A tabletták laposak vagy hikonvexek lehetnek és vájat. lehet rajtuk. 35 1,3-dihidro-5-.(2-piridil)-7--tr Mluormetil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 1,0 mg Tablettánként nátriumbenzoát 50,0 mg 40 benzilalkohol 0,015 ml 5,10 mg 114,50' mg 47,90 mg 10,00 mg 2,50 img 45 propilénglikol etanol víz injekciós, célokra q. s. 0,4 ml 0,1 ml ad 1,0 ml 180,00 mg Előállítás: 50 55 60 65 l,3-dihidro-5-'(2Hpiridil)-7-trifluormetil-! 2H-l,,4--foenzodiazepin-2-ont benzilalkoholban feloldunk Hozzáadjuk a propilénglikolt, miajd az etanolt és az oldatot homogénné kavarjuk. A nátriumbenzoátot kis mennyiségű, injekciós cé1 lokra alkalmas víziben feloldjuk és az előbb említett oldathoz adjuk, majd homogénné kavarjuk. Az oldatot ezután injekciós célokra alkalmas vízzel végső térfogatára töltjük fel és homogénné kavarjuk. Szűrőgyertyán szűrjük és alkalmas nagyságú ampullákba töltjük, nitrogént áramoltatunk be és 1/2 óra hosszat 0,7 atmoszféra nyomáson autoklávban kezeljük'. A sötét ampullák előnyben részesülnek. Az oüdatot előállítás és tárolás közben fénytől óvjuk. 3
