153538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
1 3 wal kezeljük vagy egyidejűleg hőkezeljük és bázissal kezeljük. A (6) képletű vegyületeket a gyűrűzárás előtt nem (kell elkülönítenünk, hanem sokasai célszerűbben a ciklizálást a reafceióelegyben in situ végezzük el, amikor a (6) képletű vegyülethez jutunk. Az i(l) képletű vegyületek előállítására vezető eljárás további foganiatasítási 'módját iaz jellemzi, hogy a (2) képletű ketont karbO'benzoxiglicinnel hozzuk reakcióba, majd a kapott (7) képletű vegyületet brómhidrogén és ecetsav elegyével kezeljük, atnikoris a karbobenzoxi-esoportot hidrolizáljuk és a megfelelő (8) képletű vegyületet kapjuk. Ezt azután izolálás után vagy közvetlenül a megfelelő i(l) képletű vegyületté alakíthatjuk át. Mint említettük, az (1) képletű vegyületek savaddiciós sók. Ilyen savaddiciós sók akár szerves, akár szervetlen savakkal mint sósavval, brómhidrogénnel, salétromsavval, kénsawai, ecetsavval, hiangyasiavval, borostyánkősaivvial, mialeinsiawal, paratoluolszwlfbnsavval és 'hasonlókkal képződnek. A kiindulási anyagiként használt (2) képletű (2-amino-!5-tri, f luormetil-ibenzoil)-.piri)dint a megfelelő l (2-ibal'Og l énH5-triíluorimietil-ibenzioil)-piridinből ammóniával vagy primer kis szénaitomszámú alkilaminnal, pl. metilaminnal állíthatjuk elő, megfelelő oldószer mint víz, kis szénatomszámú alkohol mint etanol és propanól vagy kis szénatomszámú éter mint dioxán és hasonlók jelenlétében. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen rézkatalizátor mint űriéz(I)^klori/d jelenlétében hajtjuk végre. Ha ammóniát használunk, oly (2) képletű vegyületet kapunk, ahol Rj hidrogén. Amennyiben kis szénatomszámú primer alkilamint használunk, oly (2) képletű vegyület keletkezik, ahol Rx kis szénatamszámú alkil-csoport. A kapott (2j halögén-ö-trifluormetn-benzoil)npiridánt úgy kaphatjuk ímeg, hogy piridil-Grignard-reagenst, pl. piridil-litiuimot- vagy piridil-imagnéziumhalogenidet 2-ihalogén-5-trifluormetil-benzonitrillel hozunk 'reakcióba vagy az l,2-halqgén-4-trifluormetü4>enzolt Grignardreagenssé alakítjuk és a kapott reagenst eiánpiridinnel reagáltatjuk. A i(2-halogén-5-trifluormetil-benzoilj-piridin-vagyületet úgy is előállíthatjuk jhiog'y a megfelelő piridil-i(2-halogén-5--trifluormetilfenil)Hkaribin'Olt i(nnás néven o-^hidrp:xi-2-lbalogén^5-triifluorim'etil-ibenzil-pirMint) oxidáljuk. Az oxidálást a szokásos oxidáló szerekkel mint fcrómsavval hajthatjuk végre. Az !(1) képletű új vegyületek nyugtató, izoinernyesztő és görcsellenes hatásosságot mutatnak. E vegyületek gyógy szerként pl. gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók, melyek a vegyületeket vagy sóikat az enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziuniszteairáttal, talkummial, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokkal, vazelinnal stb. keverékben '3318 4 tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta., drazsé, szuppozitóriuan, kapszula alakúak vagy folyékonyak mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott 5 esetben sterilizálva vannak ós, illetve vagy segédanyagokat mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat yiagy puffereket tartalmazhatnak. Ezenkívül még egyéb gyógyászatilag 10 értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 1. példa: 15 125 ml butillítium 15%-os hexános oldatát 250 ml éterrel elegyítjük, — 50 C°-ra lehűtjük és — 50 Cc -os hőmérséklet fenntartása közben 18,2 ml 2-bróni-piridin 75 ml éterrel készített 20 oldatát óvatosan hozzáadjuk. 15 perc eltelte után 38,2 g 2-klór-5-trifluormetil-benzonitril l'OO ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 90 percig kavarjuk. Az elegyet 0 C°-ra 25 hűtjük és 200 ml víz, majd 150 ml 3n sósav hozzáadásával elbontjuk. A vizes fázist leválasztjuk és az éteres réteget 500 ml éterrel hígítjuk, hígított nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és nátriumszulfáton megszárít-20 juk. Az éter ledesztiilálása után kapott maradékot hexánból átkristályosítjuk, amikoris 2--(2-klór-5-trifluormetil-foenzoil)-piridint kapunk, olvadáspont 50—60 Cq. Hexánból történő ismételt átkristályosításkor színtelen rombikus kris-25 tályokat kapunk, olvadáspont 67—69 C°. 41 g 2^(2-klár-5-trifluor-metil-benzoil)-piridin 300 ml dioxánnal és 300 ml koncentrált ammóniával készített, 5 g réz(I)-kloridot tartalmazó elegyét 10 óra hosszat autokláv-bajn 140 C°-ra hevítjük. A reakcióelegyet ezután kis térfogatra besűrítjük és metilénklorid és víz között eloszlatjuk. A szerves réteget nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot egy óra hosszat két fázisos rend-45 szerben kavarjuk, mely étert és In sósavat tartalmaz. Az éteres réteget leválasztjuk, hígított nátriumhidragénkarbönát oldattal és vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az étert ledesztilláljuk és a maradékot benzolban 50 feloldjuk és aluminiumoxidon adszorbeáljuk. Benzollal és metilánkloriddal történő eluál ássál egyes szennyezéseket eltávolítunk. Ezután éterrel eluálunk, amikoris 2-"(2^amino'-5-trifluor(metil-'benzoilj-piridint kapunk, melynek vékony-55 rétegkroimiatogrammja tisztátlanságokra utal. További, éter és etilacetát '(95,5%) elegyével történő eluáláskor olyan frakciót kapunk, melynek hexánból való átkristályasításakor 2-<(2--am;ino^5-trifluarmetil-benzoil)-piridmt kapunk, 60 olvadáspont 89—©2,5 C°. Hexánból való átkristályosításkor sárga temezkékből álló kristályhalmazt kapunk, olvadáspont 91,5—93,5 C°. 300 mg 2-.(2-ammo-5-trifluormetU-benzo'il)-piridin 10 ml ecetsavval készített oldatához las-65 san 0,11 ml brómacetilbramid 5 ml ecetsavval
