153503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pteridin származékok előállítására
153503 3 • 4 zött. Csupán kis mennyiségű (4) és (8) jelű 4-amino-7-hidroxi-6-pteridin-karboxamid képződik. Meglepő és váratlan, hogy a kondenzációs reakció elsődlegesen a maionamid aminocsoportjának megtartásával és víz kiküszöbölődésével játszódik le. Azt lehetne ugyanis várni, hogy a malanamiddal végbemenő kondenzáció eredményeként ammónia szabadul fel és csak nagyon kevés víz, aminek következtében csupán a (4) és (8) jelű 4-amino-7-hidroxi-6^pteridin-^karboxamidok képződnek. A kondenzációt előnyösen az oldószer visszaesepegését eredményező hőmérsékleten hajthatjuk végre, célszerűen katalitikus mennyiségű bázikus katalizátor, pl. alkálifém, alkálifém-alkoxid vagy -alkoxi-alkoxid, előnyösen fém nátrium, nátrium-metoxid, kálium-etoxid vagy nátrium-alfa-etoxi-etoxid jelenlétében. A kiindulási anyagként használt 4-amino-5--nitrczo-pirimidinek és a malonamidok általánosan ismertek, vagy pedig jól ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók. Bizonyos malonamidok előnyös szintézisét a kiviteli példákban ismertetjük. Megjegyezzük, hogy a kondenzációs reakciót bármilyen malonamiddal kivitelezhetjük, ha annak 2-es szénatomja szubsztituálatlan. A maionamid nitrogénatomjai szubsztituálva lehetnek (B-séma, R' szubsztituens); ilyen szubsztituensek lehetnek pl.: alkil-gyök 6 vagy kevesebb szénatommal; alkoxi-alkil-gyök, pl. metoxi-etil-gyök; dialkil-aimino-alkil-gyök, pl. dietil-amino-*etil-gyök; morfolino-alkil^gyök, pl. morf olino-etil-gyök; piperidino-alkil-gyök, pl. piperidino-etil-gyök; alkil-tioalkil-gyök, pl. etil-tioetll-gyök. A fentebbi kondenzációs reakciót bármilyen 4,6-dia:mino-5-nitrozo-pirimidinnel elvégezhetjük, így a kiindulási pirimidinek 2-es helyzetben az alábbi szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve: hidrogénatom, fenil-gyök, 2- vagy 3-tienil-gyök, alkil-gyök, halo-rövidszénláncú-alkil-fenll-gyök, így pl. difluor-metil-fenil-gyök, halo-fenil-gyök, így o-, p- vagy m-klór-fenil-gyök, alkoxi-fenil-gyök, így o-, p- vagy m-metoxi-fenil-gyök, vagy alkil-fenil-gyök, így pl. o-, p- vagy m-tolil-gyök. A kiindulási • malonamidot célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy dialkil-malonátot, pl. dietil-malonátot vagy R1 NH2 képletű aminnal reagáltatunk. A találmány vonatkozik a 4-amino-7-alkilamino-6-pteridin-karboxamidot vagy ennek sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Ilyen célból előnyösen úgy járunk el, hogy a találmány szerinti új vegyületeket vagy azok sóit önmagukban vagy a gyógyszerkészítésben szokásos kötő-, vivő-, csúsztató-, felületaktív stb. anyagokkal, adott esetben egyéb ismert vegyületekkel kombinálva tabletta, kapszula, kúp, injekciós oldat, emulzió stb. alakjában önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé kiszereljük. A találmány szerinti vegyületek savas addíciós sói szerves vagy szervetlen savakkal, így pl. fumársavval, ecetsavval vagy sósavval képezett sók lehetnek. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 32 g 2-etoxi-etil-amin és 38 g dietil-malonát elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. A reakció közben képződött etanolt rotációs bepárlón lehajtjuk és az így kapott maradékot lehűtjük. A képződött szilárd terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Az így kapott N.N'-bisz(2-etoxi-etil)-malonamid 117 C°-on olvad. 0,4 nátrium 400 ml abszolút etanollal készített oldatához 6,64 g 4,6-diamino-5-nitrozo-2--(2-tienil)-pirimidint és 8,13 g N,N'-bisz;(2-etoxi-etü)-malqnamidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percen keresztül. Az ekkor képződött kis mennyiségű barna csapadékot a reakcióelegy lehűlése után szűréssel elkülönítjük, majd a szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel kezeljük és az így kapott sárga anyagot vizes etanolból átkristályosítjuk. Az ilyen módon nyert 4-amino-7-(2-etoxi-etil-amino)-2H(2-tienil)-6-pteridin-N-(2-etoxi-etil)-karboxamid 149 C°-on olvad. 2. példa 75 g 2-metoxi-etil-amint és 80 g dietil-malonátot 5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot rotációs bepárlón betöményítjük; a visszamaradó olaj lehűléskor megszilárdul. A terméket benzolból átkristályosítjuk és így N,N'-bisz!(2-metoxi-etil)-malonamidoi t kapunk, 91—92 C° olvadásponttal. 2,8 g 4,6-diamino-l 5-nitrozo-pirimidint és 4,8 g N,N'-bisz(2-metoxi-etil)-mak>namidot adunk 0,5 g nátrium 290 ml száraz 2-etoxi-etanollal készített oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben 10 percen át. A kicsapódott barna üledéket leszűrjük és a szüredéket betöményítjük. Az így kapott olajat etanolban oldjuk, majd ötszörös térfogatú éterrel kezeljük. A képződött barna csapadékot leszűrjük. A szüredéket betöményítjük, majd az így kapott sárga anyagot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 4-amino-7-(2-metoxi-etü^amino)-6-pteridin-N{2-metoxi-etil)-karboxamid 210 C°-on olvad. 3. példa 100 g n hexil-amint és 80 g dietil-malonátot visszafolyató hűtő alatt forralunk 5 órán át. Lehűlés után a kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így nyert N,N'-di-(n-hexil)-malonamid 129 C°-on olvad. 0,2 g nátrium 400 ml abszolút etanollal készített oldatához 4,30 g 4,6-diamino-5-nitrozo-2--íénil-pirimídint, majd ehhez N,N'-dihexil-malonamidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át; ez idő 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2
