153467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
153467 4 vességtől való óvása mellett 0,11 mól 3-brómpropán-1-ol 200 ml vízmentes toluollal készített oldatát 30 perc lefolyása alatt gondosan hozzáadjuk. A kavarást gőzfürdőn való melegítés közben 1 1/2 óra hosszat folytatjuk és a képződő reakcióelegyet ezután vákuumban 50— 60 C°-on besűrítjük. A kapott besűrített oldatot ezután Hassan jég és víz (1: :1) keverékébe öntjük, amikor is nyers reakciótermék válik ki. Ezt kromatográfiás úton benzoics oldat alakjában, alumíniumoxid-oszlopon" tisztítjuk. Az eluátumok bepárjása és a kapott maradéka nak aceton/petroléterből (forrástartomány 30— 60 C°) való átkristályosítása után 7-kllőr-l,3--dihidro-l-(3-hidroxi-propil)-5-fenil-2H-l,4-benn zodiazepin-i2-ont kapunk, fehér, kocka alakú kristályok alakjában, olvadáspont 156—158 C°. 2. példa 0,10 mól 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2^0!n 250 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 0,11 mól szilárd nátriummetoxidot adunk. A reakcióelegyet 15 percig gőzfürdőn kavarás és a légköri nedvességtől való óvás mellett hevítjük, majd kb. 30 perc lefolyása alatt 0,11 mól 2-bróm-etanol 200 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk hozzá. Kavarás közben további 1 1/2 óra hoszszat gőzfürdőn tevítjük, majd a kapott reakcióelegyet vákuumban 50—60 C0 -an besűrítjük. A besűrített oldatot lassan jég és víz (1 : 1) keverékébe öntjük, amikor is nyers reakciótermék válik ki. Ezt kromatgráfiás úton benzolos oldat alakjában alumíniumoxid-oszlopon tisztít-« juk. Az eluátumok bepárlása és a kapott maradéknak aoetonból való átkristályosítása után 7-klór-l,3-dihidro-l-(2-hidroxi-etil)J5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, színtelen prizmák alakjában, olvadáspont 159—160 C°. 3. példa 0,10 mól l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 250 ml vízmentes dimetilformamidban feloldunk, majd 0,11 mól szilárd nátriummetoxidot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet kavarás és légköri nedvességtől való óvás közben 15 percig gőzfürdőn hevítjük. Ezután a forró reakcióelegyhez kb. 30 perc lefo^ lyása alatt gondosan 0,11 mól 2-brómetanol 200 ml vízmentes toluollal készített; oldatát adjuk. A kavarást és a gőzfürdőn való hevítést további 1 1/2 órán át folytatjuk, majd a kapott reakcióelegyet vákuumban 50--60 C'-on besűrítjük. A koncentrált oldatot lassan jég és víz (1 :1) keverékébe öntjük, amikor is kristályos l,3-dihidro^l-(2-Wdroxi-ieti3, )-7Hni^ro^5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on váliJj kj, olvadáspont 231—233 0° (bomlás közben), Etanolból, majd aoetonból való átkristályosítás útján színtelen, 239—240 C°-on (bomlás közben) olvadó prizmákat kapunk,. 4. példa 0^0 mól 7-klór-l,3-dihidro-i5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 250 ml vízmentes dimetilform-5 amiddal készített oldatához 0,11 mól szilárd nátriummetoxidot adunk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 15 percig, légköri nedvességtől való óvás közben kavarjuk, majd 30 perc lefolyása aflatt 0,11 mól £-brómetil-etiléter 200 ml víz-10 mentes toluollal készített oldatát adjuk óvatosan hozzá. A kavarást és a gőzfürdőn való hevítést további 1 1/2 óra hosszat folytatjuk, majd a kapott elegyet vákuumban 50—60 C°on bepároljuk. A besűrített oldatot jég és víz 15 (1 : 1) keverékébe öntjük, amikor is nyers reakciótermék válik ki. Ezt benzolos oldat alakjában semleges alumíniumoxid-oszlopon (aktivitásfok III) kromatografáljuk. Az eluátum elpárologtatása és a kapott maradéknak benzol/ 20 hexánból (1 : 1) való átkristályosítása után 7--klór-l,3-dihidro-l-(2-etoxi-etil)-5-feml-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont kapunk, fehér, koűka alakú, 156—158 C°-on olvadó kristályok alakjában. ^ 25 E vegyület monohidrokloridját a bázisnak kis mennyiségű metanolban való oldása, 1,2 egyenérték metanolos 2n sósav hozzáadása és az oldatnak acet ónnal való hígítása útján állítjuk elő. Metanol/acetonból való átkristályosítás után £0 (minden átkristályosítás előtt kis mennyiségű metanolos sósav hozzáadásával) a hidrokloridot kapjuk, színtelen, bomlás közben 212—214 C°on olvadó prizmák alakjában. 35 5. példa Parenterális alkalmazási formát állítunk élő, mely ml-enként 1,0 mg 7-klór-l,3-dihidro-l-(2--hidroxi-íetilVS-fenil-aH-l^-benzodiazepln^-ont, 40 0,1 ml N,N-dimetilacetamidot, 0,1 ml etanolt, 0,15 ml benzilalkoholt, q.s. ad 1 ml injekciós célokra alkalmas vizet tartalmaz, A hatóanyagot enyhe melegítés közben N.N-dimetil'-acetamidban feloldjuk. Teljes oldódás után hozzá-45 adjuk a benzilalkoholt és az etanolt és állandó kavarás közben az injekciós célokra alkalmas vizét a szükséges térfogatig. Az oldatot üvegszűrőn átszűrjük és a kívánt nagyságú fehér vagy sötét ampullákba töltjük. Nitrogént ára-50 moltatunk rá és lezárjuk. A szűrés után minden lépést aszeptikus körülmények között végzünk el. 6. példa 55 5 mg 7-.klór-l,3-dihidro-l-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-2H-l,4-benzadiazepin-2-ont, 163 mg tejcukrot, 37 mg kukoricakeményítőt, 5 mg talkumot tartalmazó kapszulákat állítunk elő. A hatóanyagot alkalmas keverőberendezésben 60 tejcukorral és kukoricakeményítővel elkeverjük és a kapott keveréket ezután aprítógépen át vezetjük. A port visszavisszük a keverőberendezésbe, hozzáadjuk a talkumot és jói átkeverjük. A szokásos kapszulatöltőgép segítségével 65 kemény zselatinkapszulákba töltjük.
