153398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinszármazékok előállítására
1S33 á ciója a (3) képletű halogeniddel az (5) képletű vegyülethez vezet, alhol R12 —C n H 2n -lí'al | ogén-csoport és R2 , R3, R*, R5, Rß, R7 és R8 jelentése a fentiek szerinti. Az (5) képletű vegyület reiáfcáö'ját a (4) kép- 5 létű iäiminnal közömbös szerves oldószerben hajthatjuk végire, ilyenékként az alábbi oldószerek közül egyet vagy .többet használhaltunk: aceton, metiletilketon, metanol, etanol, dimetilformarriid, benzol, nitrom'eítaá, NiMétilpirroüdón 10 és íhásónlőfk. A hőmérsékletnek és a nyomásnak é reakciónál sincs jelentősége. A reakciót közönséges vagy magasabb hőmésrékleten, közönséges vagy magasabb nyomáson hajthatjuk végre. Azt találtuk, hogy alkálilhalogenid, mint 15 niátniumjodid jelenléte la reakcióelegyben előnyös. Oly vegyületeket, amelyek 4,5-helyzetben kettős költést tartalmaznák, a találmány szerinti eljárás tetszés szerinti szakaszaiban hidrogén- 20 nel, hidrogénező katalizátor, mint platiniaoxid jelenlétében a 'megfelelő 4,5-dilhiidrövegyületté hidrogénezhetünk. Az (1) 'képlötű oly vegyületeket, melyekben R4 nitro-csoport, a szokásos 'módon, pl. Raney- 25 nikkel jelenlétében végzett hidirogéneziéssel oly megfelelő vegyületekké redukálhatjuk, ahol R4 amino-csoport. A kapott vegyületet kívánt esetben ásványi sav, minit sósav jelenlétében salétromsavval reagáltathatjuk, majd iá kapott ve- 30 gyületet erős halogénihMrogénsaiwal, pl. sósavval, rézkaitalizátor, pl. réz^iyklorid jelenlétében oly vegyületté alakítjuk iát, melyben R4 halogén. Az (1) képletű vegyületek egy vagy több mól savval {aszerint, hogy imiennyi iá jelenlevő bázi- 35 sos nittrogénatómok száma), ipl. szervetlen vagy szierves savval, mint sósavval, brómhidrogénnel, kénsiaiwial, foszforsiaivvia!, sialétromsawal, borkősawal, szalicilsavval, toluolszulfonsawal, aszkorbinsawial, maleinsiarvvial, boroistyánkősavval, 40 hangyasavval, ecetsavval és 'hasonlókkal, savaddíciós sókká aMdthatók á1 t. Az (1) képletű báziisos oldalláncú vegyületek gyógyászatilag használható siavaddíciós sóik alakjában görcsoldó, csillapító, nyugtató, izom- 45 ernyesztő, vérnyomáscsökkentő és depresszióeifle^ nes tulajdonságokat mutatnak; ezeket gyógyszerként, pl. gyógyszerészeti készitmiények alakjában használhatjulk fiel, imelyek azokat vagy sóikat az énterális vagy "parenteriális alkalma- 50 zásra alkalmas gyógyásztaiti szerves vagy szervetlen bözömlbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnézáiumszteárattal, tálkuimmal, növényi 'olajokkal, gumival, póliiateilénglikololkkal, vazelinnal sib. 55 keverékben 'tartalmazzák. A gyógyászati készítmiények szilárdak, 'pl. tabletták, drazsék, sziuppozitóriáik, 'kapszulák és folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetiben sterilizálva vannak és, illetve vagy g0 segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló szerieket, az ozimózisnyomás 'beállítására sókat Vagy puffereket tartaärtnazihaitnaik. Ezenkívül 'még egyéb 'gyógyászatiláig értékes anyagokat is tartalmazhatnak. g5 . 4 A páldák a találmány szerinti eljárást szemléketik, az olvadáspontok korrigáltak. 1. példa: 22 g 7^bróm-l,3-dMdro-5-(2^piridlil)-2H-l,4--toenzodiazepain-2-on 55 ml N,:N~dlimetüformamiddal készített oldaitát 11 ml metanolos nátriumimétoxid oldattal (0,0835 mól NaOCH3 ) kezeljük és fiél óra (hosszat kavarjuk. Ezután 0,0174 mól y-dimetilaminoproipiikloridöt tartalmazó 15 tol toluoios oktatott adunk hozzá és a reakcióelegyat 75 C°-on 5ty2 óra hosszat kavarjuk. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott* «Hajat 100 ml diklórmetánban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és besűrítjük. A kapott olajait ezután 100 ml atilacetátlban feloldjuk és 100 g semleges alumíniumoxidon (aktáviitásfoik I) átszűrjük. Eluálószierként etüaicetátot használva, 7-'bróűn-l,.3HoTiMldiro-l-i(!3jdiime , tó!lamino--piro!pil)-5--(2-piiridil)-2H-l ,4-foenzodiazepiin-2-ont kapunk eluátumkénlt. A kapott maradékból az oldószer eltávolítása után metanollal 10'%j os oldatot készítünk és az oldatot sósavval telítjük. Aonyi étert aduink hozzá, amíg zavaros oldatot nem kapunk. A kapott reaikdióelegyet ezután több órán át állni hagyjuk. 7-Jbróm-l,3-dihi1 dro-ilH(3--dimetiilamin'0-p'rapil)-5^(2-pMdil)-2i H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihldróklorid válik ki, melyet leszűrünk. Metanol/éter elegyből való átkristályosítás után halványsárga, 181—183 C°^on olvadó {bomlás közben) prizmákat kapunk. A dihidrolbramiriot hasonló módon HBr alkalmazásaival kapjuk. A termék metanol/éter elegyéből fehér, 130—146 C°-o'n (Ibomllás köziben) olvadó prizmák alakjában kristályosodik. 2. példa: 10 g 7-ibrám-l,3-ailhidro-5-(2-ipiiridil)-2H-l,4-•4benzoidiazepin-2-aa nátou<miszái'mazéfcának oldatát 25 'ml N,N-damietiMorniami'dban 0,0380 ntól nátóurnimetaxid 5 ml metanollal 'készített oldatával állítjuk elő. A neialkcióelegythez ezután dieMamtooteitilklorid (0,0634 mól) toluólos oldatának 75 iml-ét adjuk, két óra hosszait 60 C°-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson olajjá .pároljuk be. A visszamaradó olajait 200 ml éterben feloldjuk, .megmossuk, megszárítjuk ós 50 g semleges alumíniumioxidon :(a1ktiviitásfok I) átszűrjük. Éterrel éluáluhfc, az oldószerekét eltávolítjuk, amikoris 7Mbróm^l-(2-diétiliaim!ino-etiI)-l,3-'dihiaro-5-(2-(piridil)-2lH-l,4-!bienzodiazepin-2-ont kapunk. E vegyület 'hidrokloriaját az 1. példa szerinti módon állítjuk elő. A sót mettanöl/'éter elegyléből altkristályosítjuk, fehér, 176—180 C°-on, ibomlás köziben olvadó prizmákat kapunk. 5,5 g 7Hbróm-l-(dÍetilamiho-'etil)-1 l,3-d:ihüd'ro-5-(2-sp:iriidíl) -2H-1,4-foenzodiazepän~2^on-nidro'klorid 80 'ml 50%-os vizes ecetsavval készített oldatát közönséges hőmérsékleten és légköri nyomáson 0,3 g plaitinaoxiid 'jelenlétében hidrogénezzük. 1 niólegyenérték hidrogén aibszoírbeá-0
