153393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új izoxazolszármazék előállítására
153393 10 az éteres fázist elválasztjuk, n-nátriumwidrogénkanbonat oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és ibepároljuk. A maradékként kapott 10,9 g 3-benziloxi-5-izoxazol^karboxaldehid (az elméleti hozam 90%-a) 5 kikristályosodik. A termék vékonyrótegű kromatográfiai, valamint mágneses magrezonaneia-spektroszkópiai vizsgálat során egységes anyagnak bizonyul és közvetlenül felhasználható a további szintézishez. 10 e) 12,2 g (60 millimól) 3-benziloxi-5-izoxazol-karböxaldehidhez 6,5 g 100%-os dánhidirogénsavat és 10 mg nátriumcianiidot adunk. 10 perc múlva a reakcióelagy megdermedése közben exoterim reakció indul meg. Az elegyet 12 óra 15 hosszát állni hagyjuk, majd 200 ml absz. éteriben oldjiuk, aktívszenet adunk hozzá és leszűrjük. Az étert csökkentett nyomás alatt ledesztillálva 13,8 g 3-benziloxi-5-iziOxazol-kariboxaldehid-oiánhidrinit (az elméleti hozam 100%-a) 20 kapunk, amely 92—98 °-on olvad. Ez a termék ebben az állapotban közvetlenül felhasználható a további szintézishez; ha a termiéket benzol és ciklohexán 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, annak olvadáspontja 102—103°-ra emel- 25 kedik. f) 14 mg (60 millimól) nyers 3-benziloxi-5--izoxazol-karlboxaldehiid-ciánjhidrin .140 ml absz. etanollal készített oldatába jéghűtés közben 33 g (900 millimól) hidrogénkloridgázt vezetünk. 30 Az oldat 2 óra alatt sűrű péppé dermed, ezt 48 óra hosszat állni hagyjuk 20° hőmérsékleten. Ezután az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk és az ennek során képződő világossánga 35 olajszerű terméket éter és benzol 1 :1 arányú elegyével felvesszük. A. szerves fázist vízzel, majd n-nátriumlhidrogénkarbonát oldattal, azután ismét vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás 40 alatt bepároljuk. Maradékként 15,6 g 3-ibenziloxi-5-ízoxazol-glikolsav-iatilészter (az elméleti hozam 95%-^a) nyerhető, 49—55°-on olvadó vüágossáirga kristályok alakjában. g) 11,4 g (60 millimól) p-toluolsziulfonilklori- 45 dot .50 ml s-kollidinben jéghűtés köziben hozzáadunk 15,0 g (54 millimól) 3^benziloxi-5-izoxazol-glikolsav-etilészter 20 ml s-koffidinnel készített oldatához és az elegyet 5° hőmérsékleten 24 óra hosszait állnir hagyjuk. Az ennek során 50 képződött vörös színű kásás anyagot jéghűtés közben oldjuk 1 liter n-sósav oldatban és 500 . ml éteriben. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, n sósav oldattal, majd vízzel, n-nátriumhidrogénkairibonát oldattal, végül ismét vízzel S5 mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Maradékként 19,2 ig vöröses ibolya színű olaj-'krisltály elegyet kapunk, ezt 50 ml benzoülban oldjuk és 300 g kovasavgélen kromatográfiaijuk. 60 Cikldhexánnal bevés p-doluolszulfonsavkloridot eluálunk, majd benzol és kloroform 1 : 1 arányú elegyéyel eluáljuk a kivált 3Hbenziloxi-5-i2oxa-2»l-<gllkDllsáv^tilészter^p-itoluolszulfonátot; ezt azután hexánból átkristályosítjuk. 14,0 g ter- g5 nnéket (az elméleti hozam 60%-a) kapunk, amely 75—78°-on olvad. h) 10,8 g (25 millimól) 3-benziloxi-5-izoxazol^gHkolsaiv-etilészter-p-szulfonát és 5,15 g (50 .millimól) nátriumbromid elegyét 100 ml dimetilszulfoxidban 3 óra hosszat keverjük 30° hőmérsékleten. Az elegyet 1 liter jeges vízibe öntjük, innajd éter és benzol 1 :1 arányú elegy ének 500—500 ml-jével háromszor extmaiháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist .360 ml vízzel mossuk, vízimentes magnéziümszulfáton szárítjuk és .bepároljuk. Maradékként 8,3 g narancsszínű olaj szerű termiéket kapunk, ezt 50 ml benzolban 100 g szilikaigélre visszük, majd ciklohexánnal és benzollal eluálunk. A benzolos frakció bepárlása után 6,54 g 3Hbenziloxi-alfar-Hbróm-5-izoxazol-eoetsaw-etii.észljeirt (az elméleti hozam 77%-a) kapunk; n21 D = 1,5458. i) 2,0 g (5,9 millimól) 3-benziloxi-alfa-Jbróxn-5-izaxazol^ecetsav-etilésztert 20 nil 48%^os brómihiidrogénsav és 30 ml jégecet elegyébén 15 óra hosszalt keverünk 30° hőmérsékleten. Az eoetsavat 30°^on, 12 mm Hg-oszlop nyomás .alatt 1 óra alatt ledesztilláljuk. A n^aradékhoz 200 ml vizet adunk,' majd addig adunk hozzá szilárd nátriumlhidrogénkarboinátot, míg az elegy alkalikus kémhatást nem mutat. 100—100 ml éternél kétszer extrahálunk, majd a vizes fázist 48%-os brómlhidrogiénsawal ismét megsavanyítjuk és Kutscher—Steudel-készülékben 20 óra hosszat extratháljuk éterrel. A szervés oldószeres fázist vízmentes magnéziümszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily imódon 1,30 g nyers alfa-ibróm-hidroxi-5-izoxazol-ecetsavat kapunk (az: elméleti hozam kb. 100%-a) viszkózus olaj alakjában. Szerkezetét infravörös és mágneses magrezonanciia spektrum alapjián, valamint mikrotitrálással igazolhatjuk. j) 1,3 g (5,9 millimól) nyers alfa-bróm-34údroxi-5-izoxazol-ecetsavat 28 ml tömény aimimóniumihidroxád oldattal 5 óra hosszat állni hagyunk 20° hőmérsékleten. Az ammónia feleslegét azután 12 mim Hg-oszlop nyomás alatt 20° hőm<érsékleten leszívatjuk, a maradékhoz 60 ml viziet, kevés aktívszenet és Celith adszorbenst adunk, majd leszűrjük. A kapott világossárga szüredéket 40° hőmérsékleten, icsökkenitett nyomás alatt bepároljuk, a maradiékot foszforpentoxid felett szárítjuk, végül pedig 20 ml metanollal és 20 ml tetraihidrofuránnal keverjük. Szűrés után 400 mg alfa-amino-3-hidroxi-5-izoxazol-eoetsav-anirnóniumsó-hidr'átot kapunk (az elméleti hozam 35%-a), amely 120°-on bomlik. Az ikerionnhidrátot, amelynek olvadáspontja 144—145°, oly módon kapjuk, hogy a fenti terméket Amberlite IRC 50 gyantán kromlatografaljuk, majd vízzel és ihangyalsavval eluálunk. Oly módon is nyerhetjük ezt a terméket, hogy a kromatograf'álást H+ -ialafcban levő Amberlite IR 120 gyantán végezzük, eluálószerként pedig vizet alkalmazunk. 2. példa: a) 2,7 ml absz. metanolt 0° hőmérsékletien száraz sósavgázzal telítünk.. Azután 10,0 g gam-
