153393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új izoxazolszármazék előállítására
3 gyantákra, pl. H+ -alakban levő Dowex 50, WX—12 gyantára adszorbeáltatjuk és valamely savval, pl. híg vizes hangyasawal elinaljuk a terméket. Az alfa-amino-3-thidroxi-5~izoxazol-ecetsav niitriljét vagy közvetlenül hidrolizál- 5 hatjuk savvá, pl. valamely ásványi savval vagy valamely alkalihidroxiddal híg vizes-alkoholos oldatban, vagy pedig albsz., alkoholos hidrogénklorid oldattal reagáltatva előbb egy fent említett iminaalkilészterré alakítjuk át, majd utóbbit 10 kívánt esetben vízzel kezelve alakítjuk át a megfelelő alkilészterré. A fent említett hidrolízis kiindulóanyagai maguk is új vegyületek, amelyek előállítása sarán önmagukban ismert reakciók mellett 15 egyes oly reakciók is alkalmazásra kerülnek, amelyek lefolyása nem volt előrelátható. A találmány ilyen vonatkozásait a fentebb említett első eljárásmód egyik változatának alábbi ismertetése során fogjuk' közelebbről tárgyalni. 20 Az első helyen említett eljárásmód egyik változatát képező célszerű reakdómenet esetében 3-benziloxi- vagy 3-metoxi-5-izoxa«>l-ka!rboxaldöhidből indulunk ki; e vegyületek a csatoltrajz szerinti (III) általános képletnek felelnek 25 meg; e képletben Rx benzil- vagy metilcsoportot képvisel. Ezeket a szintén új vegyületeket előnyösen az ismert 3-bróm- vagy 3-klór-izoxazol-karbonsavból [vö. R. Fusco és S. Rossi, Rend. 1st. 30 Lombardo Sei. Pt. I. Classe Sei. Mal e Nat. 94 A, 729—740 (1960), CA, 57, 16583 d, e ill. P. Bravo, G. Guadiano, A. Quilico és A. Ricca, Gazz. Chim. Ital. 91, 47—64, különösen 60—63 (1961), CA 58, 12 869 e, stb.], metanollal, ill. 25 benzilalkahollal és káliumhidroxiddal melegen történő reagáltatás útján, majd a kapott 3-metoxi-, ill. 3-benziloxi-5-izoxazol-kairbonsavnak a savkloridon 'keresztül a megfelelő N,N-etilénamiddá való átalalkítása és ez utóbbinak éteres 40 közegben lítiumálumíniumhidriddel történő redukálása útjián állíthatjuk elő. Ennek az eljárásmódnak az értelmében a (III) általános képletű aldehidet ciánhidrogénsavval a (IV) általános képletű ciánhidrinné (amely- 45 ben Rj jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) alakítjuk át, ezt pedig egy (V) általános képletű 3-helyettesített 5-izoxazol-glikblsavalkilésizterré — amelyben R2 rövidszénláncú alkilgyököt képvisel, Rx jelentése pe- 50 dig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — alakítjuk, utóbbit Valamely szulfonsavvagy kairbonisavhalogendiddél reagáltatjuk, amikoris a (VI) általános képletnek megfelelő vegyületet — amelyben Ac valamely szulfonsav 55 vagy karbonsav aoilgyökét, pl. valamely adott esetben helyettesített fenilszulforiűgyököt, mint a p-toluolszulfonilgyöfcöt, továbbá pl. a metánszulfonil-, aoetil- vagy trifluoraeetil-gyököt képviseli, Rx és R 2 jelentése pedig megegyezik a 60 fenti meghatározás szerintivel —: kapjuk és ezt közvetlenül vagy előbb valamely alkálifémhalogeniddel reagáltatva, a (VII) általános képletnek megfelelő 34ielyettesített alfa-halogán-5--izoxazoleoetsav-alkilészterré — amelyben X gs 4 bróm-, klór- vagy jódatomot képvisel, Rx és R 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — hidrolizáljuk, 4tS°/0 -os brómhidrogénsawal és az áldáshoz szükséges mennyiségű ecetsavval 25—35 C° hőmérsékleten, történő kezelés útján. A találmány szerinti eljárás "e kiviteli módjának első reakció lépésében • mennyiségi hozamot érhetünk el, ha reagensként 100%-os ciánhidrogénsav feleslegben levő mennyiségét alkalmazzuk, amely egyidejűleg reakeióközegként is szolgál és a reakciót 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A kapott ciánihidrint pl. valamely röividszénláncú alkanollal és hidrogénkloriddal hidegen kezelve a megfelelő iminoészterré alakítjuk, amelyből víz hozzáadása esetén a kívánt (V) általános képletű rövidszénláncú alküésztert kapjuk. Ez utóbbit oly módon alakíthatjuk át a (VI) általános képletnek megfelelő O-acilszármazékká, hogy a vegyületet hidegen, valamely szerves tercier bázis, mint pl. kollidin reakcióközegként való alkalmazásával, p-toluolszulfokloriddal, p-brómbenzolszulfokloriddal, metánszulfokloriddal, aoetilkloriddal vagy trifluoracetilkloriddal reagáltatjuk. A kapott 3-behelyettesített alfa-aciloxi-5-izoxazolecetsav-alkilésztert (VI képlet) kívánt esetben előbb valamely alfcálifénahalogeniddel, főként nátriumbromiddal, továbbá pl. nátriumikloriddál, nátrium- vagy káliumjodiddial szobáhőfokon vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten, valamely erre alkalmas szerves oldószerben, pl. dimietilszulfoxidban a megfelelő (VII) általános képletű halöigénvegyületté alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás e kiviteli módjának sikere szempontjából döntő jelentőségű a (VI) általános képletű vegyület (VII) általános fcépletű reakcióképes 3-íhidroxi-5-izoxaz»l-gílikolsavésztefré történő átalakításának, vagyis az alkilészter-csoport 48%-os brómhidrögénsawal ecetsav jelenlétében a megadott szűk hőmérséklettartományban, előnyösen 30 C°-on történő hiidirolízisérnek és az egyidejűleg végbemenő éterhasításnalk a sikeres lefolytathatásága. Ennék a reakciónak a sikeres kivitelezhetősége nem volt előrelátható, hanem attól kellett tartani, hogy dekaorboxilezodes következik be, minthogy a 3--hidroxi-^-izoxazoi-glikoilsav esetében egy vinilogén béta^-ketösarv tautamér alakjáról van szó. A második helyen említett előállítási módszer egyik előnyös kiviteli alakja értelmében oly módon járhatunk el, hogy a (VII) képletű 54iidroxiimetil-3-izoxaziolol valamely reakcióképes észterét (az aMa^Mdroxilcsoporton képezett észtert) a ciánlhidrogénsav valamely sójával reagáltatva a (IX) képletű 34iidix>xi-5-izoxazol-aioetonitrillé alakítjuk, ezt brómimal kezeljük, majd a kapott (X) fcépletű brómoziási termiéket ammóniával reagáltatjuk és a kaipott (XI) képletű alfa-aniáno-3Jhidix>xi-5-izoxázol-aicetonitrilt kívánt esetben halogénMdrogénsavval és valamely rövidsziéníáncú alkanollal reagáltatva, majd adott esetben vízzel kezelve, a mégfelelő 2
