153393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új izoxazolszármazék előállítására
5 153393 6 rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó iminoalkilészterré, ill. alkilészterré alakítjukát. Az 54Mdroximetil43-izoxazolol reakcióképes észterei, mint pL az 5-klórmetil-!3-izoxazolol pl. kálium- vagy nátriumcianiddál rövidszénMttcú alkanolban vagy alfcanonban szobahőfokon vaigy mérsékelten felemelt hőmérsékleten reagáltathatok. A bróniozás pl. jégeoetben szobahőtfokom vagy mérsékelten felemelt; hőmérsékleten, megvilágítás mellett folytatható le. Ennek során meglepő ós az egész reafcciómenet sikere szeimpontjiából döntő jelentőségű az a megállapítás, hogy a brómozás túlnyomó részt az alfa-helyzetben és nem a 3-izoxazololok könnyen megtámadható 4-helyzetében következik be. A kapott alfa^bróm-3-lhidiroxi-5-izoxazol-aoetonitril további reagáltatására tömény (vizes vagy alkoholos) ammónia oldatot alkalmazhatunk szobaihőfokon vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten; az ammónia feleslege itt savlekötőszerként szerepel. A fenti reaikciósorozat kiinaulóanyagaként szükséges, alfa^hidroxicsopoirton képezett reakcióképes 5-hidrioximetil-3-izoxazol!ol-észterefc szintén új vegyületek. Ezek célszerűen a 4^klór-eoetsav rövidszénláneú alkilésztareiből kiindulva állíthatók elő. E vegyületeket előbb ketállá alakítjuk, pl. absz. metanollal, hidroigénkloirid^ dal és ortoihangyasavimetilészterrel forralva, amikoris a megfelelő 4-,klor-J3 l,3-d ! ime l tiOxivaijsav-alkilésztert kapjuk. Hidiroxilaminnal, pl. metanolban szobahőfokon való reagáltatás útján ketálozott 4-kláraoeito-aoét-hid!roxámsavakat, pl. 4--klór-SjS-diimetoxi^butiro-bidroxám&aivait kapunk. Ezt hídrogénkloriddal jégeoetben vagy valamely rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban, kb. 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten 5-klármetil-3-iziOxazolollá alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyület vízből hidrát alakjában kristályosodik:. Ez a vegyület azonosnak bizonyult az Amanita musoaria L. gombákból kristályos alakban elkülöníthető, C5H 8 N 2 0 5 összegképletű, 144^145 C° olvadáspontú termékkel, amely az alábbi fizikai és kémiai jellemző adatokat mutatja: 1. Ibolyántúli abszorpciós színkép: j-max = 212 millimikron, 5580 (7,2 n sósav), 2-max — 210 millimifcron, 6160 (víz). 2. Infravörös színkép fcáhumbromidban, vö. 2. ábra: Az infravörös 'színkép i(káliumbramid-tablettákkal felvéve) az alábbi abszorptió-sávokat mutatja: 2,95, 3,25, 3,45, 3,80, 4,25, 6,14, 6,28, 6,60, 6,68, 7,24, 7,72, 8,1(8, 8,53, 8,78, 8,83, 9,63, 9,73, 10,15, 10,60, 11,32, 11,96, 12,30, 13,40, 14,15, 14,45 mikron. 3. Égetési elemzés és molekulasúly meghatározás: Az égetési elemzés az alábbi értékeket adja: C = 34,07%, H = 4,42%, N = 15,64%; 0-45,30%; a C5 iH 8 N 2 05 képlet alapján számított értékek: C = 34,09%, H = 4,58%, N = 15,91 %, 5 O — 45,42%. A krioszkópos molekulasúly-meghatározás útján kapott molekulasúly 169 (a C5 H 8 N 2 05 összegképlet alapján számított molekulasúly 176,13). 10 Poteneiametrifcus titrálással kapott egyenértékisúly: 91,6; palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében.' vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban történő hidrógénezéssel az egyenértéksúly 88-nak adódik.. 15 Ezt az új hatóanyagot az Amanita muscaria L. gombából extrakció útján pl. oly módon nyerhetjük ki, bogy a goimba friss termőtestét valamely rövidszénláncú alkohol jelenlétében szétzúzzuk és ismételten ugyanezzel az oldó-20 szerrel kezeljük, adott esetben növekvő ímenynyiségi víz hozzáadásával, majd a kapott oldószeres kivonatot betöményítjük és zsírtalanítjuk, s a hatóanyagot ioncserélőn történő adszorbeálással és kb. kétszeres normalitásig növekvő kon-25 oentrációjú hangyasawal való eluiálással kinyerjük; az eluálás során a hatóanyagot tartalmazó frakciókat papírelektroforézissel állapítjuk meg és az összegyűjtött frakciókból a hatóanyagot bepárlás után kristályosítjuk. 30 A találmány szerinti eljárással előállítható alfa-amino-3J hid:roxi-5-izoxazol-kiairibonsav, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sói orális, rektális vagy parenterális, főként intramuszikurális úton alkalmazhatók a 35 gyógyászatban. Gyógyászati alkalmazásra a farmakológiai szempontiból elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sók, tehát az olyan sok kerülhetnek, amelyek bázis-alkotórésze a tekintetbe jövő adagolásiban nem mutat 40 saját fiziológiai hatást, vagy pedig előnyös, pl. parenterális alkalmazás esetén helyi érzéstelenítő hatást mutat. Ilyen sókként pl. a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium^- és ammóniumsók, továbbá az etilaminnal trietilaminnal, eta-45 nolaminnal, diétanolaiminnal, dietilaminoetanollal, etilléndáaminnal, benzilaminnal, prokainnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-etil.piiperidinnel, vagy 2^pipe!ridinoetanollal képezett sók jöhetnek tekintetbe. 50. A szabad alfa-iaimino-3-Hhidroxi-5-izoxazol-ecetsavnak, ill. farmakológiai szempontból elfogadható sóinak a napi adagja a központi idegrendszer gátlását célzó alkalmazás esetében, felnőtt személyek gyógykezelésére 5 mg és 50 mg kö-55 zött lehet. A hatóanyag megfelelő adagolási egységekben, pl. drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák alakjában (szerelhetők ki, amelyek a hatóanyagként szereplő szabad savat, ill. farmakológiai szempontból elfogadható sót 60 előnyösen 2—25 mg mennyiségben tartalmazhattják. Az orális beadásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 1—90% mennyiségi arányban tartalmazhatják az alfá-amino-3-65 ^hidiroxi-5-izoixazol-eoetsavat, ill. farmakológiai 3
