153375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett tetrapeptid-származékok előállítására

153375 17 18 28. példa: 1,54 nesz N-t-butdloxikarbonil-A-alanil-L-triptcrfianü-I^inetionil-L^aszipariagü-I^fenilalaninamidnák 10 nesz ecetsavval készített szuszpenzióját 2,5 rész 3,8n sósavnak etilaeetátas oldatával 'hozzuk reakcióba. A raaikcióelegyet 20—22 C°-on addig keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk (kb. 15 perc), majd. további 30 percig 20—22 C° hőmérsékleten keverjük. Ezután 60 rész vízimentes étert adunk hozzá ós az elegyet megszűrjük. A szilárd maradékot éterrel háromszor mossuk és vákuumban 30—40 C°-on megszárítjuk. A kapott ^nalianil-L-triptiofanil-L-metiionil-Lr^aszpar,agil-L-fenílalaninamiidHhMroiklorid 208 C°-on bomlik. 29. példa: 15 rész Na-benzilo'xikarbonil-N«-tr4butiloxi!karibonü-L^lizil-L-triptofianü-Lr-metioriil-L-^aszparagil-L-fenilalaninamidot 100 rész 80%-ios trifluorecetsav oldatához adjuk. Az elegyet 45 percen •keresztül 20—22 C°-on keverjük, majd 600 rész vízmentes étert öntünk hozzá. A reakeióelégyet szűrjük, a szilárd maradékot 4 alkatommal vízmentes éterrel mossuk, csökkentett nyomáson 20—25 C°-on szárítjuk. A nyert Na-benz;iloxi'karbonil-L-lizil-L-triptofanil-L-metiionil-L-aszparagil-L-fenilalaninamidtrifluoracetát bomlás közben 198—200 C°-on olvad. 30. példa: A 29. példa eljárását megismételjük úgy, hogy a 15 rész Na-benziloxikiarbonil^Ne-tnbutiloxikiarbonil SEármazék izomerje helyett 15 rész Na-t-butiloxikarbonil-Ns-ibanziloxikarbonil-L-lizil-L-1rilp'tafanil-L^metionil-L-aszpara!gil-L-fenilalaninaimidot használunk. A kapott N«^benziloxi'kariboml-L-lizil-l^triptoíanil-LHmetioaul-L-iaszpáragil-L-fenilalaninamidtrifluoracetát bomlás közben 192U-193 C°-on olvad. 31. példa: A 29. példa eljárását megismételjük úgy, hogy 15 rész N*Hbenziloxikiarbonil-N«-t-butiloxikarbonil-I^lizil-L-4riptofanil-I^meti(onil-L-aszparagil-L-fienilalaninamid helyett .15 rész Na-benziloxikarbonü-NM-'bu;

tüoxikarbonil-L-lizilgü:cil-L-triptoífiamü-L-metionü-L-iaszparagil-L-fenilalaninamidbt alkalmazunk. Az így kapott Naubenziloxikarbanil-L-lizilglicil-L-triptofanil-L-metionü-I^aszparagil-L-fenitolaninamidtriifluoraeetát fehér szilárd termék. Vékony rétegű kromatográfiával szilikagél adszorbenst és 25 rész n-ibutamolt, 6 rész ecetsavat és 25 rész vizet tartalmazó eleggyel a termék RF 0,67 értéknél egy egyedül álló foltot ad. 32. példa: 1 rész N-t-butiloxikiarbonil-S-benzil-L-homodszteinil-I^triptofanil-L-niietionil-L-iaszparagil-Lr-íeniLalaninamidot 10 rész 80%-os trifluorecetsav vizes oldataihoz adunk. A reakeióelégyet 20—22 C-on 1 órán keresztül-keverjük, majd 60 rész vízmentes étert öntünk hozzá. Szűrjük és a szilárd maradékot 4 alkalommal vízimentes 5 éterrel mossuk, csökkentett nyomáson 20—25 C°-on szárítjuk. Így S-benzil-L-homiociszteinil-L-^toptofanü-L-metionil-L-iaszparagil-L-íenilala-ninamMitrifluoraioetátot kapunk. Vékony rétegű kromatográfiával, szilikagél adszorbenst és 25 10 rész n-butanolt, 6 rész ecetsavat és 25 rész vizet tartalmazó oldószer eleggyel a termék egy egyedül álló foltot ad. 15 33. példa: 3,17 rész L-triptofainil-L-imetionil-Lnäszparagil-I^fenilalaninamidhidrokloridnak 40 rész dimetilformamiddal készített oldatot lehűtjük 0 C°-ra és 1,01 rész trietilamint adunk hpzzá. Az 20 elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, miiköz-1 ben 2,21 rész N-benziloxi!karbonál-^-alaninn2,4,i5--tóklórfienilésztert adagolunk hozzá. A reakeióelégyet 0—5 C°-on 18 órán keresztül keverjük, majd 10 rész vizet öntünk bözzá és a keverést 25 további 24 órán át 20-^22 C°-on folytatjuk. Ezután 70—75 C°Hra melegítjük, míg az összes szilárd anyag fel nem oldódik (ez általában 2 perc alatt lezajlik) és a kapott forró oldatot 500 rész jeges,víz, 10 rész In sósav és 200 rész 30 ciklahexán kevert elegyéhez öntjük. Az elegyet megszűrjük és a szilárd maradékot vízzel, majd éterrel imossuk és 2-etoxietanolból kristályosítjuk. A kapott N-benziloxikarbonil-T^Halanil-L-triptafanil-I^mietionil-L-aszparagil-LHfenilala-35' ninamid bomlás közben 230—232 <C°-on olvad. A fenti eljárás során alkalmazott N-^benziloxikiarbonü-^-alanin^^^-triklórfíenilésEtert az N-t-butíloxikarbonil-S-benziPI^homociszteinil- ' -.2,4,5-triklórfenilészter előállítására szolgáló 20. 40 példa eljárása szerint készíthetünk úgy, hagy 3,25 rész N-t-butiloxikarbonil-S-benzil-L-homociszteiin helyett 2,23 rész A-alanint alkalmazunk. A kapott N-benzüoxitoanbonn-^Halanin-2,4,5-triklórfenilészter olvadáspontja: 94:—95 C°. 35 34. példa: 3,17 rész L-triptofanil-L-metionil-L-aszparagil-L-íenilálaninamidhidrokloridnak 40 rész dime-50 tilforrnaintíddal készített oldaitát 0 C-ra hűtjük és 1,01 rész trietilamint, majd ezt követően 2,02 rész N-t-butiloxikarbonil-L-alaniín-2,4,i5Jtriiklórfenilésztert adunk hozzá. A reakeióelégyet 48 órán keresztül 0 C°-on keverjük, majd 3O0 rész 55 jeges víz, 0,37 rész tömény sósav (fs.: 1,18), 1,2 rész ecetsav és 100 rész ciklohexán elegyét öntjük hozzá. A szilárd maradékot vízzel, majd éterrel mossuk és 40s—^50 C°-on csökkentett nyomáson megszárítjuk. A nyert N-t-ibutiloxikafbo-60 nil-L-alanu-I^triptofanil-L^mietionil-Lnfenilalaninamid bomlás" közben 223—225 C°-on olvad. 35. példa: 1,01 rész trietilamint adunk 3,55 rész L-triptog5 fanil-L-imetioml-L-aszparagü-L-fenilalaninaimid-9