153375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett tetrapeptid-származékok előállítására
153375 15 16 nyert . Na-.be'nziloxikairbonil-NE-tHbutiloxikaxibo^ ml-Lr-lizilglicu-LHtriptofanil-L-metionil-L-aszpa" ragil-L-fenilalaninamid bomlás közben 200'—201 C°-on olvad. • Az Nai-bieinziloxiikatrboníil-Ns-tr-lbutiloxiklairibo- 5 riil-L4i:zilgli;cin-2,,4!,5,-trÍ!klórfen: il'észtert (olvadáspont: 126—Ü27 C°) Pless és Boissonnais módszere szerint (Helv. Chim, Acta., 1963, 46, 1609) a megfelelő savból (olvadáspont: 131—132 C°), amit viszont a megfelelő metilészterből nyerünk (olvadáspont: 91—92 CD) és ezt pedig a No-ibenziloxikairbionil-Ns-t-butiloxikarbonil-L-lizinből és glidnmetiJészterből a szokványos; anihidrides eljárással készíthetünk. 23. példa: • ... • 1,78 rész •L-triptofanil-L-imetianil-L-asziparaigil-L-feniliaLaninamiidtrifluoraoetátnak 15 rész dimetilformamiddal készített oldatát 0 C°-ra hűtjük és 0,505 résiz trietüaimint és 1,08 rész N-4benziloxikiar) bonü-L-valm-2,4,5^triiklórfenilésztert adunk hozzá. Az elegyet 0—5 C°-on 2 napon keresztül, majd 20—22 C°-on további 1 napon át keverjük. Ezután az elegyet 0,37 rész; tömény sósavnak (fs.: 1,18) 50 rész; jeges vízzel készített oldatához öntjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 20^—25 C°-on keverjük, majd szűrjük. A szilárd 'maradékot vízzel és éterrel mossuk, majd vizes 2-etoxietanolból kristályosítjuk. Az így kapott N-benziloxikiaírbonil-L-valil-L-triptoífanil-L-metionil-L-aszpa( r!agil-L-fenilalaninamid bomlás közben 246—247 C°-on olvad. 24. példa: A 23. példa eljárását megismételjük úgy, hogy az 1,08 rész N4>enzilaxikarbonil-L-valm-2,4,5--triklórfenilészter helyett 1,2 rész N-foenziloxikar!bonil-L-<fenilialanin-2,4,5-triklórfemlésl 2tert használunk. Az így kapott N-ibenziloxikarb'Onil-L-fenilalanil-L-triptofanil-L-mietionil-L-aszpara^ gil-L-fenilalaninamid bomlás közben 241—243 C°-on olvad. Vizes ecetsavból kristályosítható. 25. példa.: 3,4il rész L-triptofanil-L-metioinil-L-as.zparagil-L-fenilalaninamidtrifluoraoetátnak 1,01 rész trietilamint tartalmazó 20 rész dimetilformamiddal készített oldatát 0 C°-on 1,86 rész N-benzöil-^-ialanin-2,4,5-i triklórfenilészte;rnek 40 rész dime^tilfoirmamiddal készített oldatával keverjük el és 60 órán keresztül 0 C°-on tartjuk, miközben az oldat pH-ját eitroimsavval 2—3 értékre állítjuk be. Ezután jeges vízzel felhígítjuk és a keletkezett szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel maijd dietiléterrel mossuk és vizes 2^metoxjetanolból kristályosítjuk. A kapott N-benzoil-^-alanil-L-triptdfanil-Ljmetionil-L-aszparaigil-L-fenilalaninamid olvadáspontja: 200— 201 C°. A kiindulási anyagként alkalmazott N-benzoil-/5-alamn-2,4,5-tiriiklárfenilésztert a következőképpen készíthetünk: 9,87 rész 2,4,5-triklórfenolnak 100 rész ímetiJénkloriddal készült oldatát 0 C°->an 9,65 rész N^benzoil-^-alaninnak 250 rész aoétoinitrillel előállított sízuszpenziójához adjuk, majd 11 rész N^'-diicikldhexilkarbodiimid 100 rész metiléndikloridot tartalmazó oldatát adagoljuk hozzá. A reaikcióelegyet szobahőmérsékleten 40 órán keresztül beverjük, majd szűrjük. A szilárd terméket mietiléndikloriddal mossuk, szűrjük és a mosófolyadékot bepároljuk. A maradékot petroléterben (forráspont: 60—80 C°) v e^porítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, etilaoetát és petroléter (forráspont: 60—80 C°) elegyéből kristályosítjuk. A kapart N-behzoil-^-alanin-2,4,5-triklórfenilész;te;r olvadáspontja: 120—122 C°. 26. példa: A 25. példa eljárását megismételjük úgy, hogy 1,86 rész ,N-benzoil-^-alainin-2,4,5-triklórfenilészter helyett 1,68 rész N-aeetil-y-aminovajsav-2,4,5-triklórfenilészte;rt használunk. A terméket metanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott N-aoetil-y-aminobutiril-L-tripitofainil-L-mietioinil^L-aszipiaragil-L-feniManinaimidi olvadáspontja: 217—218 C°. Az N-.acetil-y-.aminiovaJ3av-2,4,5-triklórfenilésztert a következő modon állíthatjuk elő: 1,98 rész 2,4,5-triklórfenolt adagolunk 0 C°-on 1,45 rész N-aoetil-y-aminovaj savnak 15 rész acetonitrillel készített kevert szuszpenziójához. Ezután 2,3 rész N,N'-diciklobexilkarbodiiimidnek 5 rész aoetonitriles lahűtött oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A szilárd maradékot 30 rész forró 'etanolban feloldjuk, majd 60 rész forró etilaoetátot öntünk hozzá és az oldatot lehűtjük:. A kivált szilárd terméket leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot etilaoetátból kristályosítjuk. A kapott N-aöetil-y-aimino va j sav-2,4,5-t;riklórfenilészter olvadás-. pontja: 122—124 C°. 27. példa: 2,8 rész N-metilmoríolint adunk 1,77 rész L-triptofaml-L-metionil-L-,aszparagil-L-fienilalaninamddtrifluoracetátaak 10 rész vizet és 10 rész dimetilformamidot tartalmazó sízuszpenziójához és az elegyet 30 percen keresztül a feloldódás miíatt keverjük. Az oldat pH-ját jégecettel 8 'értékre állítjuk be és 1,8 rész káliumcianátnak 5 rész vízzel készített oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül állni hagyjuk, majd 100 rész vízzel felhígítjuk.. 2n sósavvial az elegy pH-ját 2—2,5 'értéken tartjuk. A kivált szilárd terméket; leszűrjük és dimetilformamid vizes oldatából kristályosítjuk. A kapott N-karbaimoil-I^tript'Oífanil-L-metionil-L-aszpiaragil-L-fenilalaninamid olvadáspontja: 205—206 C°. , 15 20 25 Í0 35 40 45 50 55 60
