153375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett tetrapeptid-származékok előállítására
11 153375 12 ter. előállítására közölt 1:5. példa eljárása szerint készíthetünk úgy, hogy 6,55 rész N-aoetil-^-aianin- helyett 9,5 rész N-t-'butiloxikarbonil-^-alanint használunk. 13. példa: A 12. példa eljárását megismételjük úgy, hogy az 1,84 rész N-tHbutilo'xikarbonil-ß-alanin-2,4,5--triklórfenilészter helyett 1,6 rész N-(DL-2-etilhexianoil)-glicin-^p-mtröfen;ilésztert használunk. Így N-(L-2-etilhexanoil)- és N-(D-2-etilhexanoil)^glioü-L-triptiofiania-I^metionil-L-aB0pairiagil-Lr-fenilalaniniaimid elegyét kapjuk, mely bomlás közben 228—230 C°-on olvad. A kiindulási anyagként Ihasznált N-(DL-2-etilhexanoil)-gliein-p-nitrofenüésztert (olvadáspont: 135—136 C°) N-(DL-2-etilhexanoil)-gliicinből, páranitrofenolból és N.N'-dicikloíhexilkarbodiimidből Pless, és Boissonas módszerével állíthatjuk elő. (Helv. Cliim. Acta., 1963, 46, 1609.) 14. példa: 3,17 rész L-triptofanil-L-mietionil-L-aszparagil-L-fenilalanina^miidhidroíkloridiot 60 C°-on 30 rész climetiKormaimidban feloldunk. Az oldatot hirtelen .20 C°-ra lehűtjük és 1,01 rész tóetilaimint adunk hozzá. Az elegyet keverjük, majd 0 C°ra 'hűtjük és 1,86 rész N^aoetil-^-alanin-2,4,5-tri~ klórfenilésztert adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán-, keresztül 0—5 C-on keverjük. Ezután 10 rész vizet öntünk hozzá és a keverést ezen a hőmérsékleten még további 24 órán keresztül folytatjuk, majd isimét 30 rész vizet öntünk hozzá és az elegyet 100 rész jeges víz, 0,74 rész tömény sósav (fs. 1,18) és 20 rész etilaoetát elegyéhez öntjük. Az elegyet 0—10 C°-on 15 'percen keresztül keverjük, majd szűrjük. A szilárd terméket vízzel, majd etilacetáttal mossuk és vizes 2-etoxietanolból kristályosítjuk. Az így kapott N-aoetil-^-ialanil-L-triptofanil-L-metionil-L-naszparagil-Li-fenilalaininiamid bomlás közben 245 C°-on olvad. Az eljiárásnál 'használt N-aoetil-^-alainin-2,4,5--triklórfenilészbert a következőképpen állíthatjuk elő: 9,87 rész 2,4,5-triklórfenolnak 100 rész metilénkloridot tartalmazó oldatát 6,55 rész N-acetil-^-alaninnak 250 rész acetonitrillel készített kevert szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük és 11 rósz N,N'-diriklohexilkarbodiimidnek 100 rész metilénkloridos oldatával hozzuk reakcióba. A keveréket 20—22 C°^on 40 órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A szürletet hepároljuk és a kivált terméket etilacetát és petroléter (forráspont: 60—80 C°) elegyéből kristályosítjuk. A kapott N^eetil-/?^alanin-^2,4,5--triklórfenilészter olvadáspontja: 80—90 C°. 16. példa: A 15. példa eljárását -megismételjük úgy, hogy 1,86 rész N-aoetil-^-alanm-2,4,5-triklórfenilészter helyett 3,08 rész Na-benziloxikarbonil-Ns-'(4--klór-6-dimetilammotriazin--2-il)-L-lizin-2,4,5-triklórfenilésztert alkalmazunk. Az így nyert Not^benzilO'XÍkarbonil-Ns-!(4-klór-6-dimetilarninotriazinn2-il)-L-lizil-L-triptafanil-L-metianil-Lf-aszparagiVL-fenilalaninamtid bomlás közben 233 C°-on olvad. Az eljárás során alkalmazott Not-benziloxikarbonil-Ns-(4j klór-6-dimeülaoniniotriazMi-2-il)-L-lizin-2,4,5-triíklóirfenilésztert úgy készíthetünk, hogy 1,03 rész N,N'-diciklohexükarbodiimidet 0 C°-on 0,437 rész Na-benziloxiíkarbonil-N£-(4--klór-6-diimetilaminotriazm-2-il)-Lr-lizinnek és 0,217 rész 2,4,5-triklórfeinol 5 rész vízmentes tetrahidrofurános oldatának kevert elegyéhez adjuk. Az elegyet 0—2 C°-on 18 órán keresztül keverjük, majd megszűrjük. A szürletet bepároljuk és a 'maradékot etilaeetátból kristályosítjuk. A kapott Na-benziloxi;ka:rbonil-Ní-(4-klór-8-dimietilatminotriazin-2-il)-L-lizin-2,4,5-triMórfenilészter olvadáspontja: 167—168 C°. A fentiekben használt Na-benziloixikarbonil-N£-'(4HMór-6-diimietila'niinotriazin^2-il)-L-lizint a következőképpen állíthatjuk elő. 1,93 rész 2-dimetila'mmo-4,6^diHórtriazirinak 15 rész aoetonnal készített oldatát 5 perc alatt 10 rész erősen bevert jeges vízhez öntjük. Az így kapott finoman eloszlott szuszpenziót keverjük és 30 C°-ra melegítjük, majd 2,8 rész Nowbenziloxikarbonil-L-lizinnék 10 rész In nátriumhidroxiddal készített oldatát 10 perc alatt 30—35 C°-on cseppeniként hozzá adagoljuk. A reakcióelegyet azután ezen a hőmérsékleten még 15 peroen keresztül keverjük, az adagolás és az ezt követő keverés során a pH-t In nátriumhidroxid hozzá csepegtetésével (10 rész) 10—10,5 'értéken tartjuk. Az aceton nagy részét ezután csökkentett nyomáson végzett bepárlással a keverékből eltávolítjuk. A visszamaradt vizes oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. Az elegyet szűrjük és a szilárd maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott Nowbenziloxikarbanil-Ns-j(4-klór-6-dimetilaminotriazin-2-il)-L-lizin olvadáspontja: 161—162 C°. 17. példa: 3,55 rész Lr-triptofanil-L-metionil-L-aszparagil-L-fenilalaninamidtrifluoraoetátnak 50 rész di-10 1>5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A 12. példa eljárását megismételjük úgy, hogy 25 az 1,84 rész N-t-butiloxik,arbonil-A-alanin-2,4,5--triklórfenilészter helyett 2,06 rész N-p-:(trifluoraoetilamino) -benzoesav-2,4,5-triklör f enilésztert használunk. Az így kapott N-pH(trifluoracetilamino) -benzoil-L-triptof anil-L-metionil-L-aszpa- 30 ragil-L-fenilalaninamid bomlás közben 229—231 C°-on olvad. Vizes ecetsavból kristályosíthatjuk. A kiindulási anyagként használt N-p-(trifluoraoetilaimino)^benzoesav-, 2,4,5-triklörfenilésztert (olvadáspont: 164—168 C°) a szabad savból, 35 2,4,5-triklórfenolból és N,N'-didklohexilkarbodiimid etilacetátos oldatából Pless és Boissonnas szerint készíthetjük. (Helv. Chim. Acta., 1963, 46, 1609.) 40 15. példa: 6
