153375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett tetrapeptid-származékok előállítására

5 153375 6 Az utóbbi három sarvsziáKmazékiként azok a vegyületek alkalmasak, ahol a ;sav 'funkciója aktivált. Megemlíthetők azok a származékok, melyek bármely ismert módszerrel előállíbatők és amelyek a peptid készítésnél is alkalmazhatók. Megfelelő élj árasként megemlíthető pl. a savhalogenid pl. a savklorid és kevert anhidrid képzése, térbelileg gátolt szerves sav-származék reakciójával pl. pivaloilklorid képzéssel vagy karbonsavszármazék reakciójával, pl. etilkloroformát képzéssel vagy difenilfoszforilkloTid reakciójával, továbbá aktív észter pl. nitrofenilésztér pl. ip-nitrofenilészter vagy klórozott fenilészter pl. 2,4,5-triMórfenilészter képzéssel, továbbá azid képzéssel és egy vagy több fcondenzálóainyag pl. N,N'-dild'kloihexilka.rbodü>mid vagy N^'^karbonilbiszimidazol alkalmazással. Azokat a sav-származékokat, ahol a sav funkciója aktivált, bármely folyamatban a savtól függően reakcióba hozhatjuk. így ha a sav nem, kapcsolódik az aszimmetrikus szén,átoimho>z, vagy ha az aminosav aszimmetrikus szénatomjához kapcsolódik, de az aminosav .aminoesoportj.a oxikaribonil-csoporttal —O—CO—NH— fcépletűvé acilezett, akkor bármelyik fenti eljárást alkalmazhatjuk. Ha azonban a sav az aminosav aszimmetrikus szénatomjához kapcsolódik és az aminosiav amino-csoportja valamely más cso' porttal védett úgy, hogy az —O—CO—NH— képlet képződik, akkor az azidképzés az előnyös. Amikor olyan sav-származékot használunk reafetámskiént, mint savhalogenidet, pl. savkloxidöt vagy bromidot pl. benziloxijkarbonilkloridoit, aoetilkloridot, benzoilkloridot vagy p-toluolszulfo^ nUklqridot, akkor, a reakciót vizes közegben kb. pH 9—10 értéken savmegkötő anyag pl. nátriumhidroxid vagy tóetilamin jelenlétében könynyű szerrel hajthatjuk végire. Amikor sav-szárma- • zékként aktív észtert használunk reaktánskéht, mint pl. p-nitrofenilésztert vagy 2,4,5-triklórfenilésztert vagy azidot vagy kevert anhidridet, akkor a reakciót hígítószer vagy oldószer pl. dirnetilfonmaimid vagy aceton jelenlétében, továbbá kb. 0—10 C°-on bázis pl. trietilamin alkalmazásával hajtjuk végre. Amennyitben szabad peptidet használunk reaktánsként, akkor maximum egy ekvivalens bázist kell .alkalmazni, de ha peptid sóit pl. trifluoracetátot használunk, előnyös az 1—2 ekvivalens bázis. A találmány szerinti eljárás ismét újabb f oganaitosítási módja a találmány olyan acilezett tetrapeptid-származékainalk előállítására irányul, melyet az jellemez, hogy ammóniát a (4) képletű észterrel, ahol X és Y a fentiek szerinti csoportakait, R6 alkil- vagy .aralkü-csoportöt vagy védett származékait jelenti, reakcióba hozzuk, majd ezt követően, amennyiben szükséges, hidrogenolízissel és/vagy hidrolízissel a védő-^csopartot hidrogénnel helyettesítjük. Az R6

csoportként, amennyiben alkil-csoportot jelent, megemlíthető pl. a metil-csoport. A reakciót előnyösen —10 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten hígítószer vagy oldószer pl. metanol jelenlétében hajthatjuk végre. '. Kiindulási anyagként használt tetrapeptid reaktánst úgy állíthatunk elő, hogy L-aszpartil-L-fenilalaninainidnak ß-észterét reakcióba hozzuk L-metiionil-származékkal és így L^metionil-L-.aszpartil-L-fenilalanmiamid-^-észtert kapunk, 5 melyet azután reakcióba hozunk L-triptöfan-seárrnazékfcal, majd, a terméket a kívánt tetrapeptid reaíktánssá hidrolizáljuk. A kiindulási anyagként használt tripeiptilamidot L-metionil védett származékából és L-10 -aszpairtil-L-fenilalaninamidból állíthatjuk elő. Ez utóbbi vegyületet pedig aszparaginsav védett származékából és fenilalaninamidból készíthet tünk. A találmány szerinti (4) képletű kiindulási 15 anyagot, ahol X és Y a flentiek szerinti, csoportokat jelenti, úgy állíthatjuk elő, hogy L-triptofánt X—Y—OH sav-szárimazéfckal acilezünk, .ahol a sav funkciója aktivált és; ahol X és, Y a fentiek szerinti csoportokat jelenti. A talál-20 many szerinti kiindulási anyagként használt (6) képletű vegyületet 'pedig, ahol X és Y a fentiekben már ismertetett csoportokat jelenti, az; előbbiekben már közölt módon L-triptofanil-L-metioninmetilészternek X—Y—OH-v,al történő aoi-25 lezéséivel készíthetünk, melyet a savnak vagy az aktivált származékának konverziója kövét. A találmány szerinti kiindulási anyagként használt.'(10) képletű vegyületet, ahol X, Y és R6 a fentiekben közölt csoportokat jelenti, úgy S0 állíthatjuk elő, hogy L-triptofanil-L-metionin aicilezett származékát L-aszpairatil-L-fenilalanin észterével, vagy L-triptofán acilezett származékát L-metionil-L-aszpartü-L-fenilalanin észterével hozzuk reakcióba. 35 _ Mint már közöltük, a találmány szerinti acilezett tetrapeptid-s'zármazékofcat diagnosztikai és terápiai célokra használhatjuk. Különösen jó hatásúak a bélrendszerre, a hasnyálmirigy kiválasztódásra, a gyomorra és az intesztinális 40 tónusra, annak mozgására, emlősöknél a pepiszin-teiimelésre és így eredményesen alkalmaz^ hatók diagnosztikai szerekként, továbbá embereknél gyomorfekély vagy paralitikus ileusz kezelésénél. 45 A találmány szerinti eljárás más foganaitosítási módja olyan gyógyszerészeti készítmények előállítására irányul, .melyet az jellemez, hogy a találmány szerinti egy vagy több acilezett tetrapeptid-származékból, továbbá egy vagy 50 több nem-mérgező gyógysZierószetileg alkalmazható .oldószerből vágy hordozó-anyaigból áll. A találmány szerinti készítményeket a szokványos 'módszerekkel és az ismert kötőanyagok felhasználásával készíthetjük. Alkalmas készít-55 menyek lehetnek pl. a bevonattal .ellátott vagy a bevonat nélküli tabletták, kapszulák, vizes vagy nem-vizes, oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, vizes vagy nem-vizes injektálható oldatok vagy szuszpenziók, diszpergálható porok és rak-60 tarázható termékek. A vizes oldatok dimetilszulfoxidot és/vagy nátriumkloridot tartalmazhaitnak. A találmányt az alábbi példák ismertetik, de nem korlátozzák. Ä részek megfelelő siúlyegy-65 ségeknek felelnek meg. 3