153375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett tetrapeptid-származékok előállítására
25 153375 26 i hidrátot adunk 15—20 C°-on 38,9 rész N-trJbutiloKikarbonil-^^alanil-L-triptofanmetüeszteirnek 400 nesz; metanollal készített oldatához. Az ele^gyét 2 napon keresztül 20—23 C°-on keresztül állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etilaoetáttal mossuk és ©bánóiból kristályosítjuk. Az előállított N-t-ibutiloxikair'bonil-^-alanil-triptofánhidrazid bomlás közben 198—199 C°-on olvad. A fenti N-tJbutiloxikarboinil-^-alanil-L-trip tofánmetilésztert úgy készíthetjük, hogy 3,78 rész N-t^butiloxika;rbon:il-/>-alaninnak és L-triptoMnmetilészternek (6,43 rész L^triptoifánimetilészter^hidrolkloridból frissen állítható elő) 80 rész vízmentes acetonnal készített oldatát 0 C°-on 4,12 rész N,N'-diiciiklohexilkar1bodiimiddel hozzuk reakcióba. Az el egyet. 48 árián keresztül 0—2,C°-on keverjük, majd csökkentett nyoimáson bepároljuk. A maradékot 200 rész forró etilacetáttal extriaháljuk és az extraktumot 20 C°-ra hűtjük, majd megszűrjük. A iszürletet egymás után 0,5n sósavval, vízzel. In nátriumhidiragérikarbonát oldattal és vízzel mossuik, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilaieetátból kristályosítjuk. Az előállított N-t-jbutüoxikarboinil-'^-ialianil-L-tripítiofanímetilészteai olvadáspontja: 157—158 C°. Az L-metionil-L-aszpaTagil-L-fenilalaniinamiid-jhidroklo'rid előállítása a szokványos eszközökkel történik. 45. példa: 5,21 rész N-t-butiloxikiarbonil-^-alanil-L-triiptdfanil-L-metioninhidrazidot —20 C°-on erős keverés mellett 0,73 rész vízmentes sóisavat tartalmazó 20 rész vízmentes tetrafaidrafuránihoz. adunk. A kapott oldatot 1,22 rész n-íbutilnitrittel hozzuk reakcióba és a keverést 6 percen át -még —20 C° és —25 C° között folytatjuk. Az elegyet azután 0 C°-on 3,06 rész L-aszpanagil-L-jfenilalaninanxidnaik 40 rész dtonetilfOnmaniiddal, 2 ínész vízzel és 4,24 rész trietilaminnal készített oldatához adjuk. A reafecióelegyet 3 napon keresztül 0 C°-on állni hagyjuk, majd 5%-os citromsavval pH 3,5-re savanyítjuk. Az oldatot azután 400 rész jeges vízbe öntjük és a kapott elegyet megszűrjük. A szilárd 'maradékot vízzel mossuk és vizes 2-etoxietanol'ból kristályosítjuk. A kapott N-t-i butiloxikar l bonil-^-alanil-L-triptofanil-L-metionil-I^iszparagil-Lr-ferálalaninamid bomlás közben 229'—230 C°-on olvad. Azi N-t-butiloxikailbonil-^-alanil-L-triptofianil-LHmetiioninhidraziíd kiindulási anyagot úgy készíthetjük, hogy 4,05 rész 100%-os hidrazinhidrátot lö—20 C°-on 19,72 rész N-t-butiloxiikaiibonil-^-ialianil-L-triptofanil-L-nTietianinnietilészsternek 200 nesz metanollal készített oldatához; ad^ juk. Az elegyet 36 órán keresztül 20—23 CT-on állni 'hagyjuk és csökkentett nyomásion addig pároljuk, míg 100 rész metanol el nem távozik.. Az elegyet szűrjük és a szilárd maradékot etanolból kristályosítjuk. .Az így előállított N-t-butiloxikarbonil-^-aianil-L-triptofanil-L-metioninhidirazid bomlás közben 218—219 C°-on olvad. - ••.-..-•A fenti N-t-butiloixilkar'bonil-^-.alanil-L-triptofanil-L-imietioninimetilésztert a következőképpen 5 állíthatjuk elő: 1,84 rész 'N-t-feutiloxikarbonil-^-alamn-2,4,5-trik:lórfenilészte! rnek és 1,92 rész L-triptofanil-L-metioninimjetilészterhidrokloridnafc 20 rész dimetilfoirmaimiddal 'készített oldatát 0 C°-on 0,505 rész trietilaminnal hozzuk reakíció-1° ba. Az oldatot 48 órán keresztül 0—5 C°-on állni hagyjuk, majd; 100 rész jeges víz, 0,06 rész ece.sav és 80 rész etilaoetát keverékét adjuk hozzá. Az etilaoetátos réteget elválasztjuk, majd a vizes réteg 80 rész etilacetáttal kapott extrak-15 tumával egyesítjük. A kapott egyesített etilaoetátos réteget és az extraktumot egymás után 5%-os citromísav oldattal, vízzel, In nátriumhidrogénkiarbonát oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk 20 és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát és ciklohexán elegyé'hől kristályosítjuk. A kapott N-t-butiloxikarbonil-^-alanil-L-triptafanil-L-^metioninmetilészteir-Qlvadáspontja: 138—130 C°. 25 L-triptofanil-Lr-miaitioninnietilésZiterhidíroklori- dot úgy állíthatunk elő, hogy 8,99 rész N-t-bu-tiloxitoarbOnil^L-triptíofanil-L-niietioninmetilész^ térnek 16 rész etilacetáttal készített oldatát 15— 20 C°-on 40 rész 3,45n sósavnak etilaoetátos ol-30 datával hozzuk .reakcióba. A realkcióelegyet 2,2 órán keresztül 20—22 C°-on állni hagyjuk, majd, 400 rész vízmentes étert adunk hozzá, megszűrjük és a szilárd maradékot négyszer vízmentes éterrel mossuk. Az így előállított L-triptofanil-35 -I^m^etioninnTetilészter-liidroklorid bomlás közben 100—105 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 40 1. Eljárás (1) általános képletű új acilezett tetraipeptid származékok és sóik előállításaira (mely képletben X jelentése kívánt esetben, helyettesített acil-gyök, Y jelentése az X-gyök '45 és a szomszédos nítrögénatom közötti közvetlen kötés vagy valamely (2) (általános képletű aminoaicdl^gyök, anol R1 , R 2 , R 3 , R 4 és R 5 azonos vagy különböző lehet -és jelentésük hidrogén vagy kívánt esetben helyettesített alku-gyök, 50 A1 , A 2 , A 3 , A 4 és A 5 jelentése hidrogén, vagy A1 és R 1 , A 2 és R 2 , A» és R 3 , A 4 és R 4 , és/vagy A5 és R 5 egymással és a szomszédos nitrogén-és szenátorainál heterooilkliküs gyűrűt képez^net, továbbá n1, n 2 , n 3 , n 4 és n 5 azonos vagy 55 ikülönböző lehet és jelentésük 0 vagy 1, azzal jellemezive, hogy valamely (3) képletű tetrapeptidet vagy sóját valamely X—Y—OH képletű savval, (melyben a saivcsoport aktiválva van és X és Y jelentése a fent megadott) vagy an-60 nak védett származékával vagy ciánsawal acilezünk, majd a vódőcsoportot kívánt esetben hidrogenolízissel és/vagy hidrolízissel hidrogénre cseréljük. (Elsőbbség: 1964. június 26.) 2. Eljárás '(1) 'általános képletű új acilezett 65 tetrapeptid származékok és sóik előállítására, iá.
