153375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett tetrapeptid-származékok előállítására

3 153375 4 zoilglicil-, t-butiloxikarbonilglicil-, vagy benziloxikarbanilgiieil-csoport, vagy L-lizinből vagy acil-származékából levezethető csoport, pl. egy vagy két alkoxikarbonil- vagy aralkoxikarbonil-csoportot tartalmazó L-lizimszáirmaaéka, ahol az acil-L-lizin-csoport legfeljebb 112 szénatomot tartalmaz pl. Nou44>utiloxikarbonu-N£-Jbenziloxikarbonil-L-lizil-, Na-benziloxikarbonil-NE-t-butiloxikarbonil-L-lizil-, N«-benziloxikarbonil-N«-(4-^klór-6-dimetilammotriázin-2-il)-L-lizil-, Na-benzUoxikarbonil-L-lizü- és N«-foenziloxikarbonil-L-lizil-csoport, Az acil-csoport (X) vagy L-prolinból vagy acil-származékából is levezethető pl. a N-benziloxikarbonil-l^prolil-csoportból, vagy L-valinból vagy acil-származékából, pl. N-foenziloxikarbonil-L-valil-csoportból vagy L-fenilalaninból, vagy acil-származékából, pl. a N-benziloxikarbcaiil-L-fenilalanil-csoportból, vagy L-hoimociszteinből vagy acil-származékából, pl. a N-t4>utiloxikarbonil-S-benzil-L4iQmociszteinil- vagy a S-benzil-Lnhomociszteinil-esoportból, de az (X) lehet még L-piroglutamilvagy karbamoil-csoport (H2N.OO—). Ezen kívül az acil-csoport (X) L^aszparaginsavból, L-glutaminsavból, L-Jhisztidinből, Inmetioaiiriból, L-treoninból, L-szerinből, L-ciszteinből, L-leucinból, L-izioleucinból, L-argininból L-triptofánból vagy L-tirozinból is leszármaztatiható. Az aminoacil-csaport (Y) egy vagy több ismert aminosavból alaninból, argininből, aszparaginsavból, tisztemből, glutaiminsavból, glicinből, hisztidinből, leucinból, izoleucinból, lizinből, metioniriból, ornitinból, fenilalaninból, prolinból, szerűiből, treoninból, triptofánból, tirozinból és valinból származtathatók. Az aminoacil-csoport (Y) tartalmazhat 1—i5 db olyan L-korifigurációjú aminosavat, mely állhat L-alanimból, L-glutaminsavból, glicinből, L-izoleucinból, L-Jizimből és L^fenilalaninból. így az aminoaril-esoport (Y) lehet pl. glutamil-, L-glutamil-L-aJanil-L-tirozilglicil-, L-alanil-L-fenilalanil-L-izoleucüglicil-, L-alanil-L-tirozilglicü- vagy L-lizilglicil-csoport. A találmány szerinti acilezett tetrapeptid származékoknál alkalmas sóként megemlíthetők pl. az alkálifémek sói pl. nátrium vagy káliumsó, vagy az ammióniumsó. Az X—Y-csoportként alkalmas pl. N-benaoilglieil-, piirogiutamil-, N-acetil-, N-benzoil-, Na-t^butiloxikarbonil-Ns-benziloxikarbonil-L-lizil-, Na-benziloxikarbonil-Nf-t-íbutiloxikarbonil-L-lizil-, N-benziloxikarbonilglicil-, N-benziloxika>rbonil-, N-tr-.butiloxikariboniiglicil-, glial-, N-benzü'Cöciíkaitfbonű-L-glutamil^I^glutemü-LHalanil-L-tirozilglicil-, N-t-butiloxikarbonil-, INM-butiloxikarbonil-^-alanil-, N-(L-2-etilhexanoil-)-glicil-, N-<D-2-etühexanoil)-glicil-, N-p-(trifluoracetilamino)-benzoil-, N-.acetil-^-alanil-Na-'benziloxirkarbonü-Ns-(4-klór-6-dimetilaminotriazin-2-il)-L-lizil-, N-t-ibutiloxikarbonil-L-ialanilr-L-fenilalanil-L-izoleutilglicil-, N-benzüoxikarbonil-L-prolil-, N-Hp-toluoiszulsfonil-, N-t-butiloxikarbonil-Snbenzil-^L^iomoeiszteinil-, N-t-butiloxikarbonil-N-metil-L-alanil-, N.a-Jbenziloxifcar'bonil-Nff-tnbutiloxikarbonil-L-lizilgliicil-, N-benziloxikairbanil-L-valil, N-benziloxika-rbonil-L-fenüalanil-, N-benzoil-^-alanil-, N-acetU-y-aminobutiril-, N-tkarbiaimoil-, dalainál-, Na-benzáloxikiarboinil-L-lizil-, NMDenzuoxikarbonil-L-lizil-, Na-benziloxikaíbonil-L-lizilglicil-, Snbenzil-Lr<homocisztei-5 nil-, N-benziloxikarbonil-A-alanil-, N^pivaloil-/?-alanil-,. N-t-^butiloxikarbonil-L-alanil-, és N-t-butiloxikarbonil-L^lanJl-L-tirozilglicil-csoport. Különösen alkalmasak a találmány szerinti acilezett tetrapeptid-származéfcok közül a N-t-10 -butiloxiikarbonil-L-alanil-L-fenilalanil-L-izoleu-cilgldl-L-triptofaniU-L-jmetionil-L-iaszpiartil-L-fenilalaninamíd és Nsaoetil-, N-benzoil-, N-t--butiloxikarbonil-L^alanil-, N-t-butiloxikarbonil--^alanil-, N-pivaloil-^-alanil-, N-benziloxikarbo-15 nil-^-alanil-, N-acetil-^-talanil-, N-j5-alanil- és N^karbamoil-L-triptofanil-L-metionil-L-aszpartil-Lr-femlalaninamid. A fenti vegyületeik közül 'különösen előnyös az első, második, ötödik, hatodik és az utolsó. 20 A találmány szerinti eljárás acilezett tetrapeptidszármaziékok előállítására irányul, és az jellemzi, hogy a (3) képletű tetrapeptid-származéfcot vagy sóját az X—Y—OH képletű sav-származékkal acilezzük, alhol a sav funkciója afetí-25 vált, továbbá az X és Y a fentiek szerinti csoportokat, vagy annak iMdrogéncianid-szárimazékkal védett csoportjait jelenti, majd ezt követően, amennyiben szükséges, hidrogenolízissel és/vagy hidrolízissel a védett csoportot hidro-20 génnel helyettesítjük. A talámány szerinti eljárás ismét újabb foganatosítási módja a találmány olyan acilezett tetrapeptid-származékainak előállítására irányul, melyet az j^ellemez, hogy a (4) képletű sav-25 származékot, ahol a karboxilcsoport funkciója aktivált, továbbá X és Y a fentiek szerinti csoportokkal vagy védett származékait jelenti, az (5) képletű tetrapeptidamiddal vagy sóival hozzuk reakcióba, később amennyiben szükséges 40 hidrogenolízissel és/vagy hidrolízissel a védő-csoportot hidrogénnel helyettesítjük. A találmány szerinti eljárás más foganatosítási módja a találmány olyan acilezett tetrapeptid^származÉkainak előállítására irányul, me-45 lyet az jellemez, hogy a (6) képletű sav-származékot, ahol a karboxil-csoport funkciója aktivált, továbbá X és Y a fentiek szerinti csoportokat, vagy védett származékait jelenti, a (7) képletű vegyület dipaptid-szárimazékával vagy 50 sójával hozzuk reakcióba, majd ezt követően, amennyiben szükséges íhidrogenolízissel és/vagy hidrolízissel a védőcsoportot hidrogénnel helyettesítjük. Védett sav-származékként alkalmas vegyüle-55 tefc a <4), 1(8). és '(9) képletűek, ahol X és Y a fentiek szerinti csoportokat jelenti, de megemlíthetők még a dipeptid előállításánál alkalmazható Védett származékok is. így az amino-esoport védésére .megemlíthető pl. a benziloxi-60 karbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, tJbutil-Oixifcarbonil- vagy triQuoraoetil-csoport, továbbá a karboxil-csoport védésére megemlíthető pl. a metil-, t^butil-, vagy berizdl-észter. A védő-csoportot azután a szokványos módszerekkel g5 eltávolíthatjuk. > • ?.