153346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16 alfa-alkil-szteroidok előállítására
7 153346 8 nálásával készített alMmagnéziumbromid oldathoz hozzáadjuk 5,5 g /d4 -3,17-difcet0-16a-<metilösztrén-3-enoléter 350 ml éterrel készített oldatát, 0 C° hőmérsékleten, intirogénl égik önben dolgozva, A reakeióelegyet 5 óra hosszat keverjük 0 C° hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk. Ezután 10%-os kénsavat adunk hozzá 0 C'° hőmérsékleten, az éteres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, . vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatogratfáljuk, 4 :1 arányú benzoléter elegyben; ily módon zl4 -3-ketio-«16«-metil-17^-hidroxi-17a-allil-ösz,trént kapunk. E vegyületet az 1. példában leírt módon észterezve állíthatjuk elő a n-tbutirátot, 17-kaprilátot és 17^-fenilpropionátot. A fentebb leírt módszerrel a zl4 -3,17-dik eto-16a-metil-ösztrén 3^emoléterét a megfelelő Ar> -3Hketo-ll 6a-mietil-17^-'bidroxi-17a-metSl, 17«-etil- és -17<s-butil-vegyületekiké alakíthatjuk át. 3. példa 10 g /|4 -3-keto-16ajmetil-17/ 5 ^hidroxi-ösztrént 250 ml ecetsavban oldunk, az oldathoz 7 ml etán-ditiolt és 6 ml bórtrifluorid-éterátot adunk. Az elegyet szoifaalhőfokon 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldat bepárlása útján kapott maradékot átkristályosítva jutunk a 3,3-etiléndioxi-zl4 -16a^metil-17^-hi(iroxi-ösztronhoz. 5 g nátriumot 300 ml cseppfolyós ammóniában szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz —50 C° hőmérsékleten 10 g fenti vegyület 50 ml tetr&hidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd az elegyet 10 percig keverjük —50 C° hőmérsékleten. Ezután 50 ml etanolt adunk hozzá, majd az ammóniát elpárologtatjuk és a reakeióelegyet vízbe öntjük. A vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk; a kivonat feldolgozása útján kapott maradélkot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az, így kapott zl4 -16ar-metil-17^-hidroxi-ösztrén 80'—83 C°-on olvad; [«]D =+25° (kloroformban). Ezt a vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon alakíthatjuk át az ecetsavból, kaprinsavból, ^-fienilpröpionsavból és laurinsavból származó 17-észterekké. 4. példa A 2. példában leírt eljárással a /l^lOtt-metil-17^-hidroxi-ösztrént a megfelelő 17-keto-vegyületté alakítjuk. E termék 89—92 C°-on olvad; [a]D = +l24° (kloroformban). 150 ml éteres 3 n metilmagnéziumbromid oldathoz 10 g J4 -16«-4netil-17-J keto-ösztrén 150 ml benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 4 óra hosszat forraljuk nitrogénlégkőrben, majd 0 C° hőmérsékletre hűtjük le, azután 20 ml vizet és 250 ml 2;n kénsavat adunk hozzá. Az elegyet vízibe öntjük, majd benzollal extraháljuk és a benzolos oldat bepárlása útján kapott maradékot petroléter és benzol 55 : 45 arányú elegyével kramatograf áljuk. A kapott terméket 5 éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott #-16«,17«-dimetil-17^-: hiidroxi-ösztrón 132—134 C°-on olvad; Mo = +9° (kloroformban). Ezt a vegyületet az 1. példában leírt mód-10 szerrel észterezwe, a megfelelő 17-acétátot, 17--propionátot és 17-sztearátot állíthatjuk elő. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a /J4 -16a~m!stiil-17^-hidro ! XÍ-17a-etil-öszfcrén és a /í 4 -16«^metiH7^-ihi-droxi-17«-propil-ösztrén is, etil-15 magnéziumibromid, ill. propilmagnéziumforomid kiindulóanyagkónt való felhasználásával. A már leírt zl4 -16«,17a-dimetil-17^-hidroxi-ösztrént előállíthatjuk oly módon is, hogy a 16-metiilén-öszt:rQn-3-metilétíeréből indulunk ki, 20 ezt a megfelelő 17/Mud!roxi-17«-alfa-metil-vegyületté alakítjuk és metillitiummal való kezelés útján; az így kapott vegyület 62—65 C°-on olvad; [«]D = —6° (kloroformiban); ezt a vegyületet azután az előző példákban leírt 'módiszerek-25 kel redukáljuk, amikor is a 16a- és íe/^metil-izomérek elegyét kapjuk, amelyből a lOa-metil-izomért szüikagélen, petroléter és benzol 1 :1 arányú elegyével történő fcrwmatografálással választjuk el. A kapott vegyületet ezután c0 litiummal és cseppfolyós ammóniával lefolytatott Birch-redukició útján /f4 -3-keto-16a,,17a^diimetil-17^-hidroxi-ösztronná alakítjuk át. Ezt az utóbbi terméket azután 3-tiokietálozás és cseppfolyós ammóniában nátriummal lefolytatott re-35 dúkció útján zl4 -16«,17 a -dimetil-17/'-hidroxi-ösztrénné alakítjuk át; op. 132—134 C°; [ff]D =+9° (kloroformban). 40 5. példa 5 g káliumot 75 ml benzol és 30 ml izopropanol elegyében oldunk. Ezen az oldaton 12, C° hőmérsékleten acetiléngázt vezetünk 1 óra 45 hosszat, majd ezt 3 C° hőmérsékleten, ugyancsak 1 óra hosszat megismételjük. A kapott elegyhez 10 g J4 -16a-metil-17-keto-ösztrén 75 ml benzollal készített oldatát adjuk, majd acetiléngázt buborékoltatunk át szo-50 bahőmiérsékleten, 6 óra hosszat az oldaton. A reakció elegyet azután éjjelen át keverjük, majd 100 ml 2 n kénsavoldatot is tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet benzolos extrakció útján dolgozzuk fel, majd a bepárlási ma-55 radéfcot 500 g szilikagélen, benzol és petroléter 1 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk és a termeiket éter ós petroléter elegyéből átkirisitályosítjuk. Az így kapott /l4 -16a-m,etil-17^-hidroxi-17<^etinil-ösztrén 104—107 C°-on olvad; 60 [«]D= —23° (kloroformban). Ez a vegyület előállítható oly módon is, hogy a 16^-metil-vegyületből indulunk ki, ezt izomerizáljuk:, a l,6a-vegyületet elkülönítjük és egyebekben az e példában leírt eljárást követ-65 jük. 4
