153346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16 alfa-alkil-szteroidok előállítására
1533*6 4 alaki tunk, előbb a 17-keto-csoportot, majd a lÖHalkilidén-csopartot redukálva. A 16-metil-vegyületefc előállítása egy másik módszerrel olyképpen is történhet, hogy ösztromt vagy valamely funfecronális öszÉronszármazéfeot formaldehiddel és valamely aminnal lefolytatásira 'kerülő Mannich-reakiciónak vetülik alá (pl. dimetilaminnal vagy morfolinnal és formaldehiddel), majd a kapott vegyület aminocsoportját vízgőzdesztilláció vagy szilikagéllel történő kezelés útján lehasítjuk és az így kapott 16-metíléJ^l7-keto~vegyületet redukáljuk, amiint ezt fentebb a 16^alkilidén-yegyületek esetében leírtuk. A 16-alkilidén-cspport redukálása hidrogénnel történhet, valamely fémes katalizátor, mint platina vagy palládium jelenlétében. A 16-alkil-vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 17-ketcM3zteroidakat oxaülészter-kondenzációnaik vetjük alá és az így kapott terméket alkilhaJogeniddel kezeljük, majd a kapott 17A-«ietil-ösztrant, ill. annak funkcionális származékát iaomerizációnak vetjük alá. Az említett különféle módszerek valamelyikével kapott izomérelegyből azután a kívánt 16«-alkil-izomért elkülönítjük. Ez az elkülönítés a szokásos módszerek valamelyikével, pl. extráik cióval, kristályosítással vagy kromatografálással történhet. Különösen a kromatográfiás elválasztási- módszer bizonyult hatásosnak, ennék során adszorbensként rendszerint alumíniumoxidot vagy szilikagélt, eluálószerként pedig egyebek között aromás szénhidrogéneket, mint benzolt, xilölt vagy toluolt, valamint alifás étereket, mint dimetilétert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, halogénezett alifás szénhidrogéneket, mint iklonoformot, toväblbä petrolétert vagy etilacetátot vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Az izonaérélegyíben az a- és /^-izomer egymás közötti aránya függ az izomérelegy előállítási módjától, valamint a lösaTkil-helyettesito természetétől is. A lß-metil-vegyületefc esetében a feét izomiér gyakorlatilag egyenlő meimyiségekben van jelen, hosszatoDlán'cö l*6-alMl-csoportdk esetében azonban a 16a-alkil-izomér van túlnyomó neszben jelen.. Azt találtak, hogy a 16a- és M^-íűltól-izomérek kromatográfiás elválasztása esetén ^előnyös, ha a lT-keto-csioportot előbb redukáljuk *vagy pedig a 17^-4mdroxi-17owa[lkil-szaiTO!azékikal felytaítjuk le az elváliasEtást. A kapott lfi«^£ÍMl-ösz1xadiol-«zárrnazébot, aetnely a Tí-helyzelfben miár tarMmazhat egy aOMl- vagy alfceml-csoportat is, azután Birdhredufcció útján megfelelő ZÍ4 -'S-iketo-16w-a ! lMl-Ösztrén-vegyületté alakítjuk át. Ezek a vegyületek biológiai tulajdonságaik folytan örama.gtákífoain is éAekesek; emeltítt Minűulwamyagkemít is Mnaszniáöia<tök a megtelelő 3-^diezoxo-szteroidok előállítására. A S-keto-íCSOport lefaasTtasa örtrnagukbtan isi»ert niáfeerekfcel törtSrfxet. EBSnyösen oly módon járunk el, bogy a 3-keto-esoportot tioketálozzuk, majd a kapott 3-tioketál vegyületet reduktív hasításnak vetjük alá, pL cseppfolyós ammóniában alkálifémmel történő kezelés útján. Ha a vegyületben 17-alkil-csoport még nincs jelen, úgy ezt akár a 3-keto-csoport tóbasítása előtt, akár ezt követően bevihetjük: a végtermék molekulájába, oly módion, hogy a kapott 17-hídroxi-vegyületet oxidáljuk, majd alkilezzük. A #*-3,17-diketo-16a-al'M-vegyülietieik J7-alkilezése esetén előnyös a 3-keto-csoportot előbb átmenetileg megvédeni, pl. enoléter vagy etnolészter képzése útján. A 17-feelyaetbe beviendő alkilcsopart 1—4 szénatomos telített vagy telítetlen aromás szénhidrogéngyök lehet. Ezek példáiként a metil-, etil-, propil-, räopropl-, foutil-, vinil-, propenil-, allil-, metaliül-, etinil-, propinil-, propargilvagy butánil-csoport említhető. Az alkilezési reakciót oly módon fclyfcasthatjuk le, hogy a niagfeMő lßa-alkil-ösztroaa-vegyület 17-keto-csoportját vaJ&naeiy telrtebt vagy telítetlen szénihidrogén fémszármazékáwal wa»gál tatjuk. A fémszármazék miagnéziumhalogenid, pl. a szóbanforgó szénhidrogén magnéziumbromidja lehet. A 17-hidroxi-17-ia01kinil-vegyületek előállítása oly módon is történhet, hogy addíciós reakciót folytatunk le a megfelelő 174ceto-szteroid és valamely hármasfeötiésű telítetlen szénhidrogén közötti alkálifém vagy valamely alkálifémvegyület, mint alkálialtooholát jelenlétébein; a kiindulóanyagfcónt alkalmazott 17-kéto-vegyületet a hárimaskötésű sziánhidrogén fémvegyületével is reagálíatihatjuk. E fémvegyület valaimely alkálifém- vagy alkáliföldfém^vegyület lehet. Eljárhatunk oly mődon is, hogy a 17-helyzethen teKtett alMlcsrapmrtot tartalanaao vegyület előállítására •& kívánt telitett •stémt&Strogén Sémszármiazékát alkalmazzuk; előnyösen vaüiamely altoá'MémszáTmazék, mint melAta-uim vagy etóllítium használhatta erre a aelra. A kSváwt 174iidr<otó-17-Aeníl- vagy -17-al-Ml-vegyütetek éKáffiÖiatók végül <oly Tnéd«! is, hogy a megfelelő 17^dr©tí-i7-a]kiiinaít;s ^e!gyS-letet részleges vagy teljes redukeranak vetjük alá. Ez a redukció Teradsaerint tóarogénnfil történhet, kataHzátor, mirat palládram vagy nikkel jelenietSfoem. fia az ilyen alkilezési reakció tkumdWeamyargäul vatamely #^3-die2ox!&--l®--niB--aindr|0sz*énvagy #-S-kéto-ll-B<^^iiridrí»sztéMr^egyiil€Jfcöt satkalmaztmk, akkor köweöetóű! a rtaMbaiaaay szerinti új vegyüüelfiez jutank. fQíto<talha*un!k azonban oly Zf4 -B-kete-l^-^or-^fndr«s2ftéBrív«együl«tékből is, amelyek S-keto-^sapsrtja eiyileszíter vagy enoléter képzése útján áftraienetileg védve van. Ezt a védett csoportot azután a kívánt átalakítás megtörténte után, sawval vaié kezelés útján ismét lehasíthatjuk. Az így kapott ^3-íaez)oxo-l©a-dlkil»17£-hidroxi-rözftrémJviBgyületet, «mely a 17-helyzetben alfcilezve is lehet, kívánt esethan a 17--hidroxilesopertan észterezbétjük is. Eszterezés-2
