153310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos benzamidok előállítására
7 153310 3 osztva. A hatóanyag 101 —25 mg hatóanyagot tartalmazó cukorbevonatos tablettáik, minként 50 mg hatóanyagtartalmú injektálható ampullák, aeroszolhoz használható oldatok vagy más permetek farmájában is alkalmazható. A kú- 5 pok 50—100 mg hatóanyagot tartalmaznak, végül a hatóanyagok szirupok, kapszulák és más szokásos .gyógyászati adagolási formákban is adagolhatok. A hatóanyag elkeverhető a gyógyászatban szokásos segédanyagokkal, mint pl. 10 stabilizátorokkal, szekvesztrálószerekkel, pufterekkel és faiasonlo anyagokkal. A vegyületek gyógyászati alkalmazása során a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sókat, mint pl: a hidrogénklorid, hidrogénbromid, foszforsav, kén- 15 sav, rnaleinsav, bórkősav, szalicilsav, citromsav és más hasonló savakkal képzett sókat is előnyben részesítjük. A találmány szerinti eljárás részleteit a következő példák kapcsán részletesebben szemlél- 20 tétjük. 1. példa 25 l-etil-2-(3,5-diklór-2-metoxibenzamidometil)-pirrolidin » Mágneses keverővel és kalciumkloridos szárítócsővel ellátott lombikba 9,58 g (0,04 mól) 3,5- 30 -diklór-2-metoxibenzoilkloridot, 5,13 g (0,04 inól) l-etíl-2^aminom'etilpirrolidint és 50 ml vízmentes trietilarnint elkeverünk és a lombikot 'hidegvizes fürdőbe mártjuk. A kezdeti hőfejlődés megszűnése után a reafcciókeveréket éjjelen ke- 35 resztül- szobahőmérsékleten keverésben tartjuk. 24 órás keverés után szobahőmérsékleten a kapott keveréket felmelegítjük és vízfürdőn 50— 60 C°-on 2 óra hossza* keverjük. A kivált íe. hér színű szilárd anyagot kiszűrjük és elöntjük. 40 A trietilarnint a szűrletből csökkentett nyomásoir lepároljuk, imajd a maradékhoz alkoholt adunk és az alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezt a műveletet mégegyszer megismételjük. A maradékhoz benzolt adurak és a 45 benzolt is ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, majd ezt a műveletet is kétszer megismételjük. A benzol lepárlása után nyert maradékot éterben oldjuk, alkoholos sósavoldatot, végül étert adunk hozzá. A kiváló olajait dékantálással el- go különítjük és megszilárdulásig éterrel mossuk. A termék súlya 9,62 g, olvadáspont 117—120 C°. A világos sárga színű szilárd anyagot kevés forró. izopropilalkoholban oldjuk és éter lassú hozzáadagolása közben két kristályos szilárd 55 anyaggá frakcionáljuk. Az első frakció olvadáspontja 159—160 C°. Ezt a frakciót etilalkohol-éter-elegyből állandó olvadáspont eléréséig átkristályosítjuk. A tiszta termék olvadáspontja 178—179 C° (bomlik). 60 Analízis (C15H21O2N2CI3) Számított; C: 48,99%, H: 5,76%, N: 7,62%, Cl: 28,93%. Talált: (foszforpentoxid felett 4 óra hosszat 140 6 5 C°-on vákuumban szárított termék) C: 48,95%, H: 6,13%, N: 7,79%, Cl: 28,62%. A frakcionálás során nyert második frakció olvadáspontja 128—129 C, ezt 132—133 C° állandó olvadáspontig izopropilalkohol-éter elegyből kristályosítjuk át. Analízis (C15H21O2ÍN2CI3) Számított: C: 48,99%, H: 5,76%, N: 7,62%, Cl: 2.8,93%. Talált: (foszforpantoxid felett 110 C°-on 4 óra hosszat vákuumban szárított termék) C: 49,01%, H: 5,82%, N: 7,56%, Cl: 28,70%. Az N-(l-etil-3-jpiperidil)-3,5-diklór-2-metoxi-benzamidot 3,5-difclÓ!r-2-metoxiJbenzoilMoridból és 3-amino-l-etilpiperidinből állítjuk elő az 1. példa szerinti módszerrel. A termék olvadáspontja 175—176 C° (bomlik). A kapott terméknek és az 1'. példa első frakciójából kapott terméknek keverékolvadáspontja 176—177 C° (bomlik), vagyis a két termék egymással azonosnak tekinthető. A nyert anyagok infravörös spektruma is azonos. Analízis Talált: (foszforpentoxid felett, 6 óra hosszat 110 C°~on való vákuumos szárítás után kapott termék) C: 48,69%, H: 6,02%, N: 7,43%. A második frakcióból nyert termék N. M. R. spektruma az l-etil-2-(3,5-diklór-2-:metoxÍ!benzamidometil)-pirrolidin szerkezetével azonos. Nem; vált ismeretessé mindezidáig az, hogy ennek oka az ammometu-pirrolidin kiindulóanyag szenyeziettsége, vagy iaz amidképzés közben következik be átrendeződés. IB. példa l-etil-2^(2'-e1x>M-3,5-ó^klórbenzamidometil)-pirrolidin Az l-etil-2-(2, etoxi-3,5-diklórbenzamidiametil)-pirrohdin Mdrogénkiloridsójat az 1. példa szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként azonban 2-etoxi-3,5-idiklórbenzoesavat alkalmazunk. 2. példa l-etil-2-(4^aimino-5-Mór-2-metoxilbenzamido-metil) -pirrolidin 34,76 g (mintegy 0,08 mól) nyers l-etil-2-(4--acetamino^5^klór-2-m'etoxib'enzarnidometiil)-'pi.rrolidint (amelyet az 1. példa szerint 4-acetil.amino^5-kl'ór-2^metoxibenzoilkloridból és a megfelelő amirnhói állítottunk elő), ISO ml etilalkohollal és 105 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal eilkeverünk és 35 percig visszafolyaitó hűtő alatt forralunk. Az alkohol főtömegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott olajos szilárd anyagot szűrjük, a termék súlya 26,44 g. \
