153310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos benzamidok előállítására

/ 5 gén-csoportra cserélhetjük ki, ilyenkor a szin- -tén értékes 3-íbróm vagy 3-klórsav származékokat nyerhetjük. A 2-metoxi-4-tófluormetilbenzoesav származékokat a 4-trifluormetilbenzoesavból kiindulva 5 állíthatjuk elő. A 4-trifluormetilbenzoesavat nitrálás útján a 2-nitro-4-trifluo-rmetilbenzoetsawá alakítjuk át, a 2-helyzetben levő nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, az aminosav származékot Sandmeyer-reakcióval a 2- 10 -klórsav származékká alakítjuk át és, a. klórsavészter-származék nátriummetoxiddal való reagáltatása és ezt követő elszappainosítása után a kívánt 2-metoxi-4-trifluormetilbenzoesavat nyerjük. 15 A fenti előállítási műveletekben nátriummetoxid helyett egyéb rövidláncú nátriumalkoxidet, mint nátriumetoxidet, -propoxidet, -izobutoxidet stb. is felhasználhatunk a 24ielyzetű klórszubszitituens ki cserélésére, amikoir is a 20 megfelelő 2-rövidláincú alkoxi-származékokat kapjuk. A -fentiekben felsorolt benzoesavat különböző ciklusos aminekkel kondenzálhatok. A ciklusos aminek közé elsősorban olyan öt-, hat- és hét- 25 tagú telitett heterociklusos vegyületeket sorolunk, amelyek a gyűrűben egy nitrogenatomot tartalmaznak és egy amino-szubsztituenssel rendelkeznek. Az amino-szubsztituens vagy közvetlenül a gyűrűhöz kapcsolódik, vagy pedig SO aminometil-oldallánc formájában kapcsolódik a vegyülethez. A gyűrűs nitrogénatom egy rövidláncú alkül vagy allil szubsztituenst is hordoz' hat. Ilyen típusú aminekre példaképpen az 1--etil-2-aminometil-pirrolidint, l-etil-3-amino^pi- 35 peri dint, l-etöl-2Haminometil-piperidint, 1-metil-3-iam.ino'metilpiperidint, l-metil-2^aiminometil-pirroilidint, l-etil-3-aminopirrolidint és 1-etil~4-aminopiiperidint és hasonló vegyületeket emiitjük. A találmány szerinti amino- és aminometilcsoportot tartalmazó heterociklusos vegyületek részben ismeretesek a szakirodalomból, így fő- . ként az l-etil-2Mamino-<metilpirrolidin, az 1-etil-3-aminopiperidm és az l-etil-2Haminometil-piperidin vált ismeretessé. A szakirodalomból nem ismert Vegyületek pedig ismert reakcióikkal könnyen 'előállíthatók. így pl. az l-etil-3-aminopirrolidint úgy készítjük, hogy tionilkloridot l-etál-3-hidroxipirroilidinnel reagáltatunk és a 50 képződő 3-klór-származékot nyomás alatt aramonolízisnék vetjük alá. Más megfelelő 1-röviidláncú alkil- és 1-alhl-származékot a megfelelő 1-rövidláncú alkil-, illetve aMMcözbenső vegyületekből állíthatók eM' hasonló módon, 55 mint az 1-etil-származékok. Az ortOHalkoxibenzoesavaknak heterociklusos aminekkel való reagáltatására különböző módszereiket használhatunk fel abból a célból, hogy a karboxil-csoportot aktív aeilezőszerré alakít- 60 suk át. Erre. a oélra a szokásos amidképzési reakció jól alkalmazható, amikor is savkloridot reagáltatnak az aminnal, a savkloridokat pedig a savakból tionilkloriddal történő reakció útján nyerik. Előnyös. módon azonban a karboxil- 55 6 csoportot jelen esetben más típusú aicilezőszerré alakítjuk át, hogy a melléktermékek fellépését minimálisra csökkentsük. A legcélszerűbb reagens erre a célra az N-acil-imidazol, amely a szabad savból és l,l'-szulfinil-dii:midazolból [Angew. Chem., 73 26, 435 (1961)], vagy a szabad saVból és l.r-karbonil-diimidazolból állítható elő [J. Am. Chem. Soc, 82, 4596 (I960)]. Az előállítás során az első változat alkalmazását tartjük oélszerűbbnek. A savkloridhoz képest előnyösebb acilezőszer típust ismertet Woodward [J. A. C. S., 83, 1010 (1961)]. Ezt az acilezőszert úgy állítjuk elő, hogy a szabad savat az (1) reakcióegyenlet értelmében izoxazoliumsóval reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás során az acilezőszert az aminocsopartot tartalmazó heterociklusos vegyülettel valamely. iners oldószerben savkötőanyag jelenlétében kondenzáljuk. A savkötőanyag lehet: valamely szerves bázis, mint tercier-amin (pl. trietilamin, dimetilanilin, piridin, pikolin és hasonló vegyületek), de lehet szervetlen eredetű is, mint a 'kalciumkarbonát, nátriumkarbonát és más hasonló szokásos szerek. Iners oldószerként bármely, az aminra nézve iners oldószert is felhasználhatunk, mely természetesen az acilezőszerrel szemben is inersnek tekinthető. Ilyen oldószerekhez tartozik a benzol, toluol, tetraihidrofurán, acetonitril, dioxán és más hasonló oldószerek. Ha acilezőszerkémt savkloridot alkalmazunk, akkor a savkötőanyagként bevitt szerves bázist egyben oldószerként is felhasználhatjuk, feltéve, ha megfelelő mennyiségben adagoljuk. Ha azonban acilezőszerfcént a fent leírt Woodward-reagenst használjuk fel, úgy savkötőanyagból, pl. trietilaminból sztöchiometrikus mennyiség beadagolása célszerű. Ha reakciópartnerként N-acil-imidazolokat reagáltatunk, akkor elegendő mennyiségben viszünk a reafccióelegybe trietüV amimt, hogy ez a felszabaduló halogénionnal reagálhasson, feltéve, ha a reagenst tionilkloridból és imidazolból állítottunk elő. Ha a rea- • genst l,l'-karbQnildiÍ!midazolból készítettük, úgy a reakciót benzolos oldószerben folytatjuk le, hogy az oldhatatlanul maradt inüdazol-hidrogénklorid mellékterméket a reafccióelegyfoől' acilezés előtt eltávolíthassuk. A felsorolt reagenseket vagy szobahőmérsékleten, vagy 50 C°-ig terjedő hőmérsékleten iners oldószerben, pl. dimetilfoirmamidban reagáltatjuk, ugyanis a dimetilformamid is mindkét reafcciókomponens szempontjából inersnek tekinthető. Mivel a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek folytán bármely szokásos módszerrel két vagy több enantiomorffá reszolválhatók, Egyes esettekben az egyik enantioimorf biológiailag hatékonyabbnak bizonyult. mint a többiek. A találmány szerinti szubsztituált benzamidok hatáscsökkentőszierfcént és elmebajok kezelésére használhatók fel, Perorális adagja 3—150 mg, napi 4—6 adagra elosztva. Parenterálisan napi 2—100 mg-ot használnak fel 4—&„ adagban el-3