153253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására
3 létében hagtj.uk végre. Oldószerként az ilyen célra szokásos közegek, pl. víz, vizes alkohol vagy hasonló, vízzel elegyedő anyagokkal készített víztartalmú oldószerek jönnek tekintetbe. ,5 A találmány szerinti eljárás további foganatösítási módja szerinti a, (II) képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin származékot a 2-Jkisiszénatoimszámú alkil-a^ps-zeudokaribemid savaddMós sójával reagáltatjuk., Ez esetben az (I) képletű 10 vegyületek savaddíciós sóját kapjuk. A reakcióhoz nincs szükség adott, hőmérséklet élőírásiára, mert az köziönségeís, magasabb vagy álacsonyaibb hőmérsékleten egyaránt lezajlik. A reakciót csökkentett, közönséges vagy magasabb 15 nyomáson hajthatjuk végre. Gélszerű atmoszféra-nyomáson és kb. bözonlséges hőmérséklet és 100 C°, célszerűen kb. 50^-80 C° közötti hőmérsékleten dolgozni. A reakciót célszerűen oly közegben foganatosítjuk, amely mind a két re- 20 akciókiamponenst oldja. E oélra a szokásos oldószerebet, pl. vizes rendszert, vizes-alkoholos rendszert vagy vízből és ezzel elegyedő oldószerből álló vizes rendszert használunk. A találmány szerinti eljárás ismét újabb 25 faganatosítási módja értelmében a (II) képletű l,:2,.3,4-tetráhiidroizokinolin szármáziékot ciánamiddal reagáltatjuk. A reakciót oldószer távollétében, pl. a (II) képletű vegyület sójának alkalmazásával hajthatjuk végre. Előnyös azon- SQ ban, ha közömbös oldószert, pl. aromás szénhidrogént, mint toiuolt vagy xilolt is használunk. Ily esetben, ha a (II) képletű vegyületet sói alakjában alkalmazzuk, e só a reakcióelegyben nem oldódik; a heterogén reakció azonban 35 azonnal lejátszódik es a kívánt (I) képletű vegyülethez vezet A ciánamidos reakciót egyéb oldószerekben is végrehajthatjuk így pl. célszerűen a reakciót kis szénatomszámú alkanolos víziben, így vizes-alkoholos oldatban foganato- 4Q síthatjük. Ha oldószerként aromás szénhidrogént használunk, a reak'cióelegyet célszerűen visszaifolyatás közben melegítjük. Dolgozhatunk azonban alacsonyabb, pl. kb. 100 C° hőmérsékleten is. •' 45 Ha a fenti eljárások valamelyikében az (I) képletű bázist kapjuk meg, ezt önmagában véve ismert, módon alakíthatjuk savaddíciós sóvá. Ha ellenben közvetlenül savaddíciós sóhoz jutottunk, ezt ugyancsak önmagában véve ismert 50 módon szabad bázissá vagy más savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. Az (I) képletű vegyületük és savaddíciós sóik értékes vérnyomáscsökkentő hatásúak. Így pl. állatok, mint patkányok, egerek, macskák és gg kutyák vérnyomását csökkentik. Az (I) képletű .vegyületeket és saivaddóciós sóikat gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk, melyek azokat vagy sóikat megfelelő adagolásban, az enterális 6<j vagy parenerális alkalmazáshoz célszerű gyógyászati, szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilén- 6g 4 glikolokkal, vazelinnal stb. keveréklben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnék. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emiulgeáló szereket, az ozmózdsnyoimás beállítására sókat vagy puffereket tartalinazhátnalk. Még egyéb, gyógyászatiliag értékies anyagokat is tartalmazhatnak. 1. példa: 2.1 g l,,2,3,4-tetriahidro-7-metoxi~6-izokinolinol^hMirokloridot és 0,6 g ciánamidot 3 órá hosszát 50 ml száraz xilollban otajfüirdőn visszaifolyatás közben melegítünk'. A xilolt lehűtés után leválasztjuk. A maradékot klb. 30 ml alkoholban feloldjuk és a fel nem oldott anyagtól elválasztjuk. A sziürlethez enyhé zavarosodásig óvatosan étert adunk. Álláskor. lassan megindul a kristályosodási. A kapott kristályokat leszűrjük és alkohol-éter elegyből átkristályosítjuk, 3,4--dihidro-6-hidroxi-'7-metoxi^2(liH)-izokinoi lin-kaíüboxaimidin-hidirokloridot kapunk, olvadáspont 248 C°. 2. példa: 4.2 g l,2,3,4-teitrTahidro-6-metoxir-7-izokinolinol-hidrokloridot és 1,2 g ciánamidot 50 ml xilol -ban, visszafolyatás és kavarás köziben, 2 óra hosszát olajfürdőn hevítünk. A xilolt lehűtés után dekantáljuk és a kapott viszkózus maradékot alkoholból átkristályosítjuk; 3,4-dihicko-7--hidi roxi-6-metoxi-2( 1H)-izókinolin-karboxaimidinJhidrokloridot kapunk, olvadáspont 228 C°. 3. példa: 3,4HdihidroH6-Jhidroxi-7Hmetoxi-2l(lH)r-izokinolin-ikariboxamidin-hidroklorid szilárd adagolási formáját állítjuk elő a következőképpen: 25 g 3,4-dihidro-6-hidroxi-7-metoxi-2(lH)-izokinolin-karlboxarnidin-hidirolkloridot, 72 g tejcukrot, 2 g kufcoricakeményítőt és 1 g kalciumsztearátot 'bensőleg elkeverünk, a kapott port kb. 25 mm átmérőjű és klb. 6 mm vastagságú tablettákká sajtoljuk. A tablettákat aprítógépen át visszük és granulátummá dolgozzuk fel, melyet ismét 100 mg súlyú tablettákká sajtolunk. 4. példa: Szilárd gyógyászati adagolási formát állítunk elő a következőképpen: 5 g 3,4-dihidro-6-'hidroxi-7-metoxi-2(lH)-izokinolin-karboxamidin-hidsroklor i dót, 163 g tejcukrot és 2
