153251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
153251 vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló szereklet, az ozmózisnyomás 'beállítására sókat vagy puffereket tantalmlaznatnak.. Ezenkívül még egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmaz- 5 hatnak. A példa a találmány szerinti eljárást szemlélteti, az olvadáspontok (korrigáltak. Példa: 10 7,11 g (45,2 mmol) l-<brám-3-klórpropánt 0 C°-on, adagonként, kavarás közben 7-klór-'5-~(2-fluorfenil)-3H-l,44»énzodiazepin-2i(lH)-on 1--nátrtuimszérmazékánafc (34 ,mmól) 50 ml N,N- 15 -dimetilformamiddal 'készített oldatához adjuk. Az elegyet közönséges hőmérsékletre 'melegítjük:, egy óra hosszat kavarjuk, majd 1 liter vízibe öntjük. A terméket 3X100 ml metilérikloriddal extrahálj!uk. A szerves rétegeket egyesítjük, 20 megmossuk, 'megszárítjuk és 50 g alumlniumoxidon átszűrjük. Az oldószert lepároijuk és a termieket éter-jpetroléter elegyéből (forráspont 30—60 C°) kristályosítjuk. 7-íklór-l^(3-klórpropil)-5-(2-fluorfenil)-l,3-dihidro-2iH-'l,i 4-Jbenzodia- 25 zepin-2-ont 'kapunk, olvadáspont 86—89 C°. 10 g 7-Jktór-l-(8-klórprapi'l)-l,3-'dihidro-5-(2--fluorfenLt)-2!H-l,4-ibenzodiaziepiii-2-on 35 ml N,,N-dimetilforma(middal készített oldatát 85 ml metilaminnal autóklávba visszük és 20 óra 30 hosszat, 7 lätm. nyomáson 60 C°-ra melegítjük. A reakoióelegyét 150 ml vízibe öntjük és 2X75 ml dikiórmetánnal extrahálj ük. A szerves rétegeket egyesítjük, 2X100 ml vízzel mossuk, majd 3X50 ml 3n sósavval extraiháljuk. A savanyú 35 rétegeket egyesítjük, 2X35 ml dikiórmetánnal mossuk, 20%-os nátriumkarbonát oldattal meglúgosítjufc iés a terméket újíból 3X50 ml dikiórmetánnal extraiháljuk. A szerves rétegéket megmossuk, 'megszárítjuk és az oldószert eltávolít- 40 juk. 7-klór-5-(2-fluorfenil)-l,3-dihidiro-l-(3~nietilaiminopropü)-2H-l ,4Hbenzodiazepin-2-ont kapunk, színtelen olaij alakjában. Az olajat metanolban feloldjuk (kb. 10%-os oldatát állítunk elő) és az elegyet sósavgázzal 45 telítjük. Annyi étert adunk hozzá, amíg zavarosodás nem észlelhető. A kapott 'elegyet több órán át lehűlni hagyjuk. Rövid állás után 7--klór-5-(2-fíluorfenil)-l,3-dihidro-l^(3-imetilaminapro!pil)-2H-l l,4-ibenzadiiazepin-2-on-'dihidroMo-i 50 rid csapódik ki, amit leszűrünk. A vegyületet metanol/éterből átkristályosítjuk, amikoris fehér, 193—196 C°-on bomlás köziben olvadó pálcikák csapódnak ki. 5 g 7-klór-5-(:2-fluorfenil)-l,3-Jdiliidro-l-(3-me- 55 tilaminopropil)-2iH-l,4-benzodiazepim-2-on-dihidroklorid 100 ml 50%-os vizes ecetsavval készített oldatát 0,5 g platinaoxid jelenlétében, közönséges hőmérsékleten, légiköri nyomáson, 1 mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A 60 katalizátort diatómaföldön való szűréssel eltávolítjuk és a reafccióelegyet 20%^os nátriumkarbonát oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet 3X90 ml dikiórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, mossuk, megszárítjuk és gs bepároljuk. 7-ld'ór-5-(2-fluorfemM)-l,3:,4,5-:tetra:hidro-l-(3Mmetilaminopropil)-2iH-'l,4-ibenzodiazepin-2-ont kapunk, olaj alakjában. A fent leírt módon 74dór-5-i(2Hfluorfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-l -(3-metilaminopropil)-2H-l ,4-^b«nzodiazepin-2^on-dihidrolklorild"hidráitot alítunk elő. A vegyületet igen csekély mennyiségű víz jelenlétében metanol-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikoris fehér, 2i30—236 C°-on (ibomlás közben, leolvasztott csőben) olvadó tűket kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (1) általános ikópletű új benzodiazepin-származékok és e vegyületek sódnak az előállítására, ahol Rx hidrogén, alkil, aflkenil, alkinil- vagy —Cn H 2n -haloigén vagy /R7 -Cn H 2n N \ -csoport, R2 hidrogén, a'lkil-H hidroxi- vagy alkanoiloxi-esoport, R3 hidrogén, halogén, trifluormetil-, nitro- vagy alkil-csoport, R4 hidrogén, jhalogén, trifluormetil-, nitro-, amino-, cián-, aükii- vagy alkiltio-csoport, R5 hidrogén, alkil-, alfcenil-, alkinil- vagy —Cn H 2n ~ yR7 -^halogén- vagy —Crl H 2n N / -csoport, — de Rx és R 5 közül legalább az egyik — C n H 2 „-4halo,R7 gén- vagy —Cn H 2r! N <^ -csoport, R 6 faidro-H gén, vagy R5 -tel együtt járulékos C—N kötés, mely esetben a 4-helyzetű nitrogénatom oxigénatomot hordhat, R7 alkil-icsoport és n 2-től 7-ig terjedő egész szám, azzal jellemezive, hogy a (2) általános képletű vegyületet, ahol R9 és R 1X hidrogén, alkil-, alkenil- vagy alkinil- vagy a —Cn U 2n N\ -csoport, R10 hidrogén vagy XH Rn-gyel együtt járulékos C—N kötés, mely -esetben a 4-helyzetű nitrogénatom oxigénatomot hordhat és ahol R9 és R xx közül legalább az egyik hidrogén és R2 , R3, R4 (amino csoport kivételével) és R7 jelentése a fentiek szerinti, a (3) általános képletű vegyülettel, ahol X ha/ ^7 logén és Z halogén vaigy —N \ -csoport és n és R7 jelentése a fentiek szerinti, reakcióba hozzuk, imimellett az 1-hélyzetű szubsztitúció végett először 1-nátriumszármaziékot állítunk elő, kívánt esetben, ha oly (3) képletű vegyületet használunk, amelyben Z halogén, a ka'pott vegyületet a (4) általános képletű aminnal, ahol R7 jelentése a fentiek szerinti, reakcióba hozzuk, szükséges esetén a 4-helyzetű oxigénatomot lehasítjuk, kívánt esetben a kapott, 4,5--helyzetiben (telítetlen vegyületet redukálj ulk, kívánt esetben az olyan vegyületet, amely 1-vagy 4-helyzetben nem szuibsztituált, alkilezzük, alkénilezzük vagy alkinilezzük, 'mimellett ez 3
